• Это полигенная система. Полная нуклеотидная последовательность генов HLA была расшифрована в конце прошлого столетия, она включает 224 локуса.
• Гены HLA характеризуются высоким полиморфизмом. В отличие от вариабельности генов TCR и BCR, основанной на рекомбинации генов, полиморфизм генов HLA определяется существованием множественных аллелей (альтернативные варианты генов). Наибольшим полиморфизмом обладают гены HLA классов I и II. Так, известно более 450 аллельных вариантов локуса HLA-A, более 780 — HLA-B, более 238 — HLA-C. Гены неклассических молекул характеризуются низким уровнем полиморфизма. HLA-E имеет 9 аллелей, HLA-F — 20 аллелей, HLA-G — 23 аллеля. Среди генов, кодирующих структуру HLA класса II, наиболее вариабельны локусы HLA-DR (440 аллельных вариантов) и HLA-DPB1 (124 аллельных варианта). Как известно, микроорганизмы обладают способностью к изменчивости и представляют опасность для существования человека как вида. Таким образом, благодаря полиморфизму HLA обеспечивается выживание человека в инфекционном окружении.
• Гены HLA наследуются кодоминантно, т.е. у потомков экспрессируются одновременно гены, полученные от обоих родителей.

С изучением HLA-системы стала возможной разработка новых клеточных технологий, таких, как пересадка клеток костного мозга от добровольцев онкогематологическим больным, лицам после техногенных аварий.

Показано, что генетический контроль иммунного ответа связан с системой HLA. Именно сцепленностью генов иммунного ответа (Ir-генов) с HLA можно объяснить ассоциации различных иммунопатологии с определенными гаплотипами HLA.

Предпочтительная презентация на определенных аллельных продуктах HLA пептидных фрагментов некоторых патогенов может быть предпосылкой устойчивости к данному заболеванию. Аллель HLA-DRB1*1302 ассоциирован с повышенной элиминацией вируса гепатита В, аллель HLA-A*02 — со сниженным риском возникновения инфекции, вызванной Т-лимфотропным вирусом 1 человека (HTLV-1). В организме таких людей обнаружено повышенное содержание ЦТЛ, специфичных к данному вирусу.

Более защищенными от инфекции ВИЧ-1 были люди с наибольшей гетерозиготностью по HLA-локусам класса 1, не экспрессирующие аллелей HLA-B*35 и HLA-Cw*04. Прогрессирование ВИЧ-инфекции и переход ее в СПИД связаны с полиморфизмом гена 5 рецептора хемокина CCR5, обеспечивающего проникновение в макрофаг штаммов ВИЧ-1. Мутации, инактивирующие этот рецептор, обнаружены у европейцев и практически не встречаются у африканцев и азиатов. Лица, гомозиготные по CCR5, устойчивы к ВИЧ-инфекции.
Предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям тоже связана с определенными гаплотипами HLA.

Относительный риск, определяемый как отношение частоты развития заболевания при наличии данного аллеля и при его отсутствии, показывает связь заболевания с определенными аллелями HLA. Если относительный риск равен 1, то частота аллелей одинакова в группе больных и контрольной группе и исследуемый аллель не влияет на развитие заболевания. Аллель обладает протективным действием, если относительный риск меньше 1. Чем больше кратность соотношения частот, тем большую роль играет исследуемый аллель в развитии данного заболевания. Высокая степень ассоциации аллеля HLA с заболеванием предполагает участие иммунных механизмов в его патогенезе.

Большинство аутоиммунных заболеваний связано с генами HLA класса П. Инсулинзависимый сахарный диабет связан с аллелями DQ8 и DQ2. Наибольшую предрасположенность наблюдают у гетерозигот DQ8/DQ2. Некоторые варианты аллеля, например DQ6, обеспечивают протективный эффект. Ген DR4 является фактором риска развития ревматоидного артрита у европеоидов; ген DR2 оказывает защитный эффект.

Показана самая высокая степень ассоциации гена HLA-B27 с анкилозирующим спондилитом (болезнь Бехтерева). Этот ген у больных выявляют в 95% случаев. Увеличена частота встречаемости этого гена при следующих заболеваниях: при болезни Рейтера, псориазе, увеите и др. Причины таких ассоциаций остаются неясными.

Следует сказать, что наследственная предрасположенность к определенным заболеваниям связана не только с генами HLA. Восприимчивость к инфекциям кодируется также генами, регулирующими активность макрофагов — основных клеток врожденного иммунитета.

В последние годы начаты исследования, которые изучают роль полиморфизма генов распознающих рецепторов врожденного иммунитета и эффекторных молекул (цитокины, хемокины и их рецепторы) в развитии инфекционных заболеваний, аутоиммунной патологии. Появились данные о том, что полиморфизм генов TLR связан с инфекционными, аллергическими, аутоиммунными заболеваниями. Известно, что полиморфизм (SNP — single nucleotide polymorphisms) гена TLR2: Arg/ Gln753 и Т597С ассоциирован с заболеваниями, вызванными ЦМВ, вирусом простого герпеса-2, Candida albicans, M. tuberculosis и другими патогенами. Полиморфизм гена TLR9, 1174A/G, 1635A/G и 2848G/A связан с СКВ, развитием инфекции ВИЧ-1 и другими заболеваниями.
Изучение таких ассоциаций позволит вскрыть механизмы патогенеза этих заболеваний и разработать новые иммунологически обоснованные подходы к их лечению.

- Читать далее "Иммунопатология. Повреждение тканей"