Кроме генетического картирования, для локализации генов наследственных болезней человека используют разнообразные методы физического картирования генов. Самый простой подход физического картирования реализуется, когда тот или иной локус или ген заболевания оказывается ассоциирующим с хромосомной аномалией — делецией, транслокацией или другой хромосомной аномалией, которая выявляется цитогенетически.

Картирование генов с помощью хромосомных мутаций

Если у лиц с тем или иным наследственным заболеванием выявляют делеции примерно в одном и том же месте одной и той же хромосомы, то это почти наверняка указывает, что ген наследственной болезни локализован в том районе хромосомы, который отсутствует во всех делециях независимо от их размера. Таким образом было картировано по крайней мере несколько генов наследственных болезней, в том числе генов ретинобластомы, синдрома Прадера—Вилли, Энжельмена и др.

Использование делеций для локализации генов было названо методом делеционного картирования. Сходным образом для установления локализации гена наследственной болезни могут быть использованы сбалансированные транслокации, когда у носителя такой транслокации диагностируют наследственное заболевание. Это позволяет предполагать, что один из разрывов хромосомы, предшествующий возникновению транслокации, нарушил структуру гена, локализованного в месте разрыва.

Самым ярким примером, когда с помощью транслокации был картирован ген, является миопатия Дюшенна. Ген миопатии Дюшенна локализован в хромосоме X и обычно проявляется тяжелой миопатией у мальчиков. Однако обнаружили несколько случаев типичной клинической картины миопатии у женщин. Они оказались связанными с транслокациями между хромосомой X и аутосомами, причем в хромосоме X разрыв всегда локализовался в районе Хр21. Это позволило резко сузить район поиска гена миопатии Дюшенна.

Здесь необходимо подчеркнуть, что, кроме транслокации у пораженных женщин, должна была также наблюдаться преимущественная инактивация нормальной хромосомы X.

Картирование гена иногда может быть достигнуто за счет использования эффекта дозы гена. В случае делеции следует ожидать уменьшение на 50 % продукта гена (это прежде всего может быть фермент). Именно таким способом был картирован ген кислой фосфатазы эритроцитов в хромосоме 2. При дупликации, наоборот, можно ожидать увеличение на 50 % активности ферментов, гены которых вовлечены в дупликацию.

Самым известным примером картирования гена с помощью дупликации является супероксиддисмутаза, которая была картирована на хромосоме 21, так как ее уровень был постоянно повышен у больных с болезнью Дауна.

- Читать далее "Картирование генов с помощью гибридизации in situ."