Кислотность опухолевой ткани можно рассматривать как основу для создания селективной противоопухолевой терапии, базирующейся на лекарствах, которые специфически «рекрутируются» в кислое окружение (опухоль) и активируются в этой среде. Предлагались и продолжают предлагаться различные подходы к рН-селективной терапии, в основе которой применение агентов, становящихся активными только при низком рН в результате или селективной активации, или рН-зависимой реализации. Одни из первых подходов к созданию рН-селективной терапии описаны в обзоре J.L. Wike-Hooley и соавт.

Примечательно, что для достижения низкого рН рекомендовалось использование глюкозы, которая, как известно, способна снизить внутриопухолевый рН. Испытание одной из методик на мышах с опухолями было успешным.

М.В. Yatvin предложил применять рН-чувствительные липосомы для селективной доставки цитостатиков в опухолевую ткань. Были приготовлены липосомы, в стенках которых находились рН-чувствительные липиды, подвергавшиеся структурным изменениям при низких рН, что приводило к выходу соответствующего лекарства.

Влияние рН на накопление ряда фотосенсибилизаторов в клетках изучали E.G. Friberg и соавт.. Было установлено, что при рН инкубационной среды 6,5 имело место накопление в клетках T-47D значительно большего количества гематопорфирина IX по сравнению с таковым при рН выше 7,0. Авторы сделали вывод, что селективность по отношению к опухоли ряда красителей, которые становятся более липофильными при снижении рН, может быть обусловлена низким внеклеточным рН опухоли.

Получение рН-зависимых цитостатиков на протяжении весьма продолжительного времени остается интересной и перспективной задачей в глобальной проблеме создания селективных противоопухолевых препаратов. Идея использовать низкий внеклеточный рН опухоли для направленного воздействия на опухолевую ткань, которая находится в окружении «нейтральных» или «щелочных» нормальных тканей, весьма заманчива. К сожалению, предпринятые попытки пока не дали ожидаемых результатов. Были синтезированы хелатные комплексы кобальта(III), которые образовывали алкильные радикалы при низких значениях рН.

Экспериментальные исследования показали строгую рН-зависимость формированрш активных радикалов, способных повреждать нуклеиновые кислоты, что воплощалось в торможение роста перевивных опухолей. Обнаружены также выраженный радио- и химиосенсибилизирующий эффекты этих комплексов. Привлекают внимание исследования L.F. Tietze и соавт., синтезировавших вещества, которые сами по себе обладают очень низкой токсичностью, но могут селективно превращаться в «кислой» опухоли в цитотоксические метаболиты. Опыты in vitro продемонстрировали существенные различия в цитотоксичности таких предшественников при нейтральном и низком значениях рН.

Предлагаются также комплексы на основе антитело—фермент, способные «адресно» доставлять в опухоль токсические или радиоактивные молекулы для избирательного повреждения опухолевых клеток. Модельные эксперименты были успешны, но будет ли идея реализовываться на опухолях человека, еще предстоит определить.

- Читать далее "Доказанные методы изменения активности цитостатиков в онкологии"