Воспаление является характерной чертой всех стадий атеротромбогенеза и обеспечивает патофизиологическую связь между формированием атеросклеротической бляшки (АБ) и ее внезапным разрывом, приводящим к закупорке артерий и инфаркта миокарда (ИМ). Образование липидного пятна (полоски) — самая ранняя фаза атерогенеза, которая включает захват лейкоцитов, обусловленный экспрессией молекул адгезии на поверхности эндотелиальных клеток, индуцируемый, в свою очередь, провоспалительными цитокинами — ИЛ-1 и ФНОα.

Последующая миграция провоспалительных клеток в субэндотелиальное пространство происходит путем хемотаксиса, регулируемого хемокинами, индуцируемыми первичными цитокинами. Впоследствии мононуклеарные клетки, содержащиеся в этом первичном инфильтрате, а также клетки собственно сосудистой стенки высвобождают факторы роста, которые стимулируют пролиферацию ГМК и вызывают дальнейшее прогрессирование АБ.

К тромботическим осложнениям развития атеросклеротической бляшки (АБ) часто относят ее механический разрыв, сопровождающийся обычно признаками локального и системного воспаления. Другие провоспалительные цитокины, например лиганд CD40, индуцируют, в свою очередь, экспрессию тканевого фактора, ускоряя тем самым тромбообразование. Более того, первичные провоспалительные цитокины вызывают экспрессию цитокинов-посредников, таких как ИЛ-6, который переносится из локальных участков воспаления в печень, где индуцирует изменение программы синтеза белков острой фазы, т.е. СРБ. СРБ, являясь обычным маркером воспаления, приобрел в настоящее время свойства основного фактора риска (ФР) развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

С-реактивный белок (СРБ) состоит из пяти субъединиц, каждая из которых имеет молекулярную массу 23 кДа. СРБ является представителем семейства пентаксинов, которые циркулируют в кровотоке и играют важную роль в обеспечении врожденного иммунитета человека. СРБ образуется непосредственно в печени, однако в ряде исследований было обнаружено, что некоторые клетки сосудистой стенки КА человека, особенно интимы, пораженной атеросклерозом, также способны продуцировать СРБ.

Поскольку С-реактивный белок (СРБ) является не просто маркером воспаления, он способен путем различных механизмов непосредственно влиять на уязвимость сосудистой стенки; к таким механизмам можно отнести усиленную экспрессию локальных молекул адгезии, повышенную экспрессию ИАП-1 в клетках эндотелия, сниженную активность эндотелиального NO, усиленный захват ЛНП макрофагами и колокализацию с комплементом в зоне атеросклеротического поражения. Кроме того, было обнаружено, что экспрессия СРБ человека у СРБ-трансгенных мышей напрямую усиливает внутрисосудистый тромбоз. В настоящее время данные о прямом провоспалительном эффекте СРБ менее доказаны, чем данные о его прогностической значимости.

Что касается первичной профилактики, то в целой серии проспективных эпидемиологических исследований было убедительно показано, что уровень СРБ, определенный высокочувствительным метолом, позволяет у практически здоровых лиц точно и независимо прогнозировать риск развития ИМ, МИ, заболеваний периферических артерий и ВСС. Это заключение справедливо и для женщин, и для мужчин всех возрастных групп и нашло свое подтверждение при обследовании различных популяций. Более важен тот факт, что вчСРБ дает добавочную прогностическую информацию при любом уровне ХС ЛНП и любом уровне риска, определенном по Фремингемской шкале.

По данным других крупномасштабных исследований, проведенных в США и Европе, уровень вчСРБ позволял прогнозировать риск лучше, чем уровень ХС ЛНП. Вместе с тем, поскольку уровень вчСРБ отражает иной компонент сосудистого риска, чем ХС, добавление вчСРБ к определению липидного профиля дает возможность существенно улучшить оценку суммарного риска. С точки зрения клинициста, величина абсолютного сосудистого риска выше у лиц с повышенным уровнем вчСРБ и низким уровнем ХС ЛНП, чем у тех, кто имеет повышенный ХС ЛНП, но низкий вчСРБ, однако, согласно современным рекомендациям, к высокому риску относят лишь пациентов второй группы. Еще одним свидетельством значимости воспаления в атерогенезе служат данные тех исследований, где было показано, что, даже если влияние вчСРБ было умеренным, величина его вклада оказывалась не менее значимой, чем АГ и курения.

Базируясь в основном на этих данных, эксперты American Heart Association (AHA) и Centers for [Disease Control and Prevention в 2003 г. выпустили рекомендации по применению вчСРБ в клинической практике. Их суть состоит в следующем: уровень вчСРБ < 1, 1-3 и > 3 мг/л следует интерпретировать как показатель низкого, умеренного и высокого относительного сосудистого риска соответственно и рассматривать его наряду с традиционными маркерами. Это принципиальное заключение нашло свое подтверждение в исследованиях, проводимых по всему миру; везде на выборках адекватного размера было показано, что вчСРБ прогнозирует риск независимо от традиционных ФР, и даже в дополнение к ним.

Уровень высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ) следует определять по усмотрению врача как часть оценки суммарного риска, но не вместо определения содержания ХС ЛНП и ХС ЛВП. Как было показано, вчСРБ позволяет прогнозировать риск в самых различных популяциях, однако наибольшую ценность он, вероятно, имеет для лиц с умеренным риском, т.е. для тех, у кого ожидаемый риск развития СССоб в течение ближайших 10 лет составляет 5-20%. Недавно выполненный анализ вклада вчСРБ в прогнозирование клинического риска показал, что модели оценки суммарного риска, в которые включен вчСРБ, реклассифицируют 20% лиц, ранее отнесенных в категорию умеренного риска. Более того, оказалось, что вклад вчСРБ в прогнозирование риска столь же высок, как и тот, что вносит липидный профиль.

Значения вчСРБ > 8 мг/л отражают, скорее всего, развитие реакции острой фазы, обусловленной имеющимся у пациента воспалительным заболеванием или случайной инфекцией, поэтому примерно через 2-3 нед тестирование следует повторить. В то же время устойчивое повышение уровня вчСРБ свидетельствует об очень высоком риске развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), поскольку связь между величиной риска и уровнем вчСРБ линейна во всем диапазоне его концентраций. Уровень вчСРБ стабилен в течение длительного времени, не имеет циркадных вариантов и не зависит от приема пищи, поэтому анализ легко сделать в амбулаторных условиях одновременно с определением уровня ХС.

Уровень вчСРБ > 3 мг/л также позволяет прогнозировать повторные коронарные события, тромботические осложнения после ангиопластики, неблагоприятные исходы при НС и сосудистые осложнения после операции коронарного шунтирования. Все эти данные свидетельствуют в пользу концепции о том, что воспаление играет ключевую роль на всех стадиях развития атеротромбоза. Кроме того, определение вчСРБ полезно и при прогнозировании случаев острой ишемии, развивающейся без повышения уровня тропонинов (Тр). Эти данные служат подтверждением того, что усиленная воспалительная реакция при поступлении больного в стационар может детерминировать последующий разрыв атеросклеротической бляшки (АБ). Все это позволяет объяснить, почему у пациентов с повышенным уровнем вчСРБ «агрессивное» вмешательство будет иметь более выраженный благоприятный эффект, чем у лиц с низким уровнем этого маркера.

Повышенный уровень вчСРБ позволяет прогнозировать риск не только ССЗ, но и СД-2, что, вероятно, обусловлено корреляционной связью между уровнем вчСРБ и рядом компонентов МС, включая и те, определение которых не всегда возможно в клинической практике, а именно ИР, эндотелиальную дисфункцию (ЭД) и гипофибринолиз. Таким образом, определение уровня вчСРБ вносит добавочную информацию на любой стадии метаболического синдрома (МС). Даже среди пациентов с МС, диагностированным по критериям ATP III, информация об уровне вчСРБ (< 1,1-3 или > 3 мг/л) позволяет выделить группы лиц с низким, умеренным и высоким риском развития сосудистых событий в будущем.

Статины снижают содержание вчСРБ, причем практически независимо от степени снижения ХС ЛНП. Результаты исследований по первичной и вторичной профилактике свидетельствуют о том, что относительный положительный эффект терапии статинами в плане снижения риска развития осложнений при повышенном вчСРБ оказывается более выраженным. Например, исследование AFCAPS/TexCAPS (Air Force Coronary Atherosclerosis Prevention Study/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study) показало, что терапия ловастатином приводила к выраженному снижению частоты СССоб даже у лиц с уровнем ХС ЛНП ниже значения, соответствующего медиане его распределения, но уровнем вчСРБ выше медианы.

В то же время у пациентов без гиперлипидемии (ГЛП) и признаков воспаления ловастатин не снижал риск развития осложнений. Эти наблюдения легли в основу гипотезы о том, что терапия статинами позволяет предотвратить впервые возникающие сосудистые события не только у пациентов с повышенным уровнем ХС ЛНП, но и у лиц с повышенной концентрацией вчСРБ. Эта гипотеза подверглась прямой проверке. Согласно результатам клинического исследования PROVE IT-TIMI-22 с участием пациентов с ОКС, которые получали терапию статинами, снижение вчСРБ < 2 мг/л оказалось в такой же степени важным для долгосрочной выживаемости без СССоб, как и снижение уровня ХС ЛНП < 70 мг/дл; фактически наилучшие отдаленные результаты были у тех пациентов, которым удалось достичь целевых уровней по обоим показателям.

Этот новый подход в терапии статинами, называемый «двойная цель» и предполагающий снижение содержания как СРБ, так и ХС ЛНП, нашел свое подтверждение в клиническом испытании A-to-Z, а также в исследованиях с применением ВСУЗИ для мониторирования прогрессирования заболевания. В последнем случае оказалось, что у пациентов со снижением уровня СРБ на фоне терапии статинами происходила регрессия атеросклероза КА, тогда как у больных, достигших целевого уровня и по СРБ, и по ХС ЛНП, регрессия была более выражена и охватывала другие сосудистые бассейны. Помимо статинов, уровень вчСРБ можно снизить применением фибратов и ниацина, а также тиазолидиндионов. Прием гормон-заместительных препаратов per os, наоборот, сопряжен с повышением уровня вчСРБ. Аспирин сам по себе не снижает уровень вчСРБ, однако его значение в профилактике впервые возникших сосудистых событий представляется крайней важным у больных с повышенным уровнем вчСРБ.

С наличием у пациента заболевания атеросклеротического генеза, верифицированного по толщине комплекса интима-медиа (ТКИМ) СА или кальциноза КА, уровень вчСРБ коррелирует весьма умеренно. Этот факт дает основания полагать, что вчСРБ не просто отражает наличие субклинического заболевания, но указывает на повышенную склонность АБ к разрыву и/или тромбозу. Данные аутопсии подтверждают эту гипотезу: повышенный уровень вчСРБ у пациентов с явно надорванными АБ встречается чаще, чем у больных с эрозией АБ или у тех, кто умер от не связанных с атеросклерозом заболеваний. Кроме того, согласно имеющимся данным, уровень вчСРБ позволяет прогнозировать развитие АГ и несет дополнительную информацию по сосудистому риску при любом уровне АД.

Все эти данные представляют интерес с точки зрения лечения пациентов, поскольку результаты клинических испытаний показали, что блокада рецепторов АТ сопровождается снижением вчСРБ, но этот эффект нейтрализуется, если их назначают вместе с тиазидными диуретиками. У больных с другими заболеваниями, например при атеросклерозе трансплантата или ХПН и необходимости гемодиализа, было показано, что уровень вчСРБ служит сильным предиктором неблагоприятных исходов как в краткосрочном, так и в отдаленном периоде.

Итак, совершенно очевидно, что воспаление вовлечено в формирование сосудистого поражения, а определение уровня вчСРБ является недорогим и клинически полезным для этого процесса, но остается неясным, какие же стимулы инициируют провоспалигельную реакцию. У больных хроническими воспалительными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, обнаруживают более высокие уровни вчСРБ и в среднем несколько более высокий сосудистый риск, однако причинно-следственную связь в этой ситуации установить трудно.

У пациентов с такими вялотекущими инфекционными заболеваниями, как гингивит, или у носителей Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, вируса простого герпеса и цитомегаловируса также отмечают более высокий риск, обусловленный хронической системной воспалительной реакцией. Однако в тщательно выполненных проспективных исследованиях по анализу титров антител против этих агентов строгих доказательств наличия такой ассоциации получить не удалось, а в крупномасштабных исследованиях по испытанию антибиотиков не было выявлено снижение повторных эпизодов у больных, перенесших ИМ. Вопрос о том, смогут ли новые целенаправленные противовоспалительные препараты, включая специфические ингибиторы цитокинов, улучшить исходы поражений КА, является предметом активных исследований. Недавно были получены многообещающие результаты, показавшие потенциальную возможность прямого ингибирования продукции СРБ по крайней мере на мышиных моделях острой ишемии.

Высказываются предположения, что определение уровня высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ) имеет весьма ограниченный эффект, причем это заключение базируется в основном на том, что включение вчСРБ в уже имеющиеся модели по прогнозированию риска минимально увеличивает С-статистику, которая служит традиционной мерой соответствия модели. Однако важно понимать, что как только учитывают такие факторы, как возраст и курение, ни АД, ни уровни ХС ЛНП или ХС ЛВП не увеличивают С-статистику. Иными словами, оказывается, что статистический анализ не обладает достаточной чувствительностью по отношению к основным патофизиологическим воздействиям (эффектам).

Таким образом, учитывая надежность лабораторных и эпидемиологических данных и низкую стоимость определения уровня вчСРБ, мы уверены, что оценка этого показателя должна стать частью рутинного прогнозирования коронарного риска. Б амбулаторных условиях вчСРБ можно определять одновременно с оценкой уровня ХС, если пациент выражает желание использовать его как дополнительный показатель при оценке суммарного риска. Если у пациента с ХС ЛНП > 160 мг/дл обнаруживают повышенный уровень вчСРБ, это должно побудить врача начать «агрессивную» первичную профилактику и попытаться настроить больного изменить образ жизни, а при наличии показаний — начать лекарственную терапию.

Если уровень ХС ЛНП у пациента находится в диапазоне 130-160 мг/дл, обнаружение повышенного уровня вчСРБ свидетельствует о существенном риске, и усилия врача должны быть направлены на усиление приверженности больного профилактическим воздействиям и, возможно, к раннему назначению лекарственных препаратов с целью снижения риска. У лип с уровнем ХС ЛНП < 130 мг/дл повышенный уровень вчСРБ также указывает на повышенный риск. Однако, хотя результаты post-hoc анализа и дают основания ожидать благоприятный эффект терапии статинами у таких пациентов, клинические испытания, в которых проверяют это положение, только начались.

Этим пациентам следует настойчиво рекомендовать программы по увеличению физической активности (ФА), снижению массы тела и отказу от курения. В такой ситуации повышенный уровень вчСРБ должен побудить пациентов к оздоровлению образа жизни, особенно тех, кому до этого говорили, что у них низкий риск в связи с отсутствием ГЛП. Как уже отмечалось ранее, достижение пациентами с ОКС уровня вчСРБ < 2 мг/л оказывается столь же существенным для отдаленных исходов, как и снижение ХС ЛНП < 70 мг/дл.

Другие маркеры воспаления

Уровень высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ), несомненно, является наиболее исследованным и надежным биомаркером в клинической практике, однако изучают и ряд других маркеров воспаления, потенциально способных прогнозировать риск сосудистых заболеваний. К ним относятся цитокины, например ИЛ-6, растворимые формы некоторых молекул адгезии, например ICAM-1, Р-селектин или медиатор лиганд CD40, а также маркеры активации лейкоцитов, например миелопероксидаза.

Некоторые маркеры воспаления, связанные с перекисным окислением липидов, например фосфолипаза А₂, ассоциированная с липопротеинами, и протеин А плазмы, ассоциированный с беременностью, также кажутся многообещающими в прогнозировании риска. В то же время для каждого из этих биомаркеров существуют свои аналитические сложности, которые требуют тщательного изучения, прежде чем тот или иной показатель можно будет использовать в рутинной клинической практике. Например, у некоторых маркеров слишком короткое время полужизни, недостаточное для проведения клинического диагностического тестирования, тогда как способность других маркеров прогнозировать риск на больших популяциях пока не получила должных доказательств. Тем не менее анализ ряда перечисленных маркеров воспаления позволил выявить их патофизиологическую роль в процессе атеротромбогенеза, особенно в момент разрыва АБ.

Изучение растворимого лиганда CD40 (который, вероятно, высвобождается из активированных тромбоцитов) позволяет объяснить эффект специфических антитромботических препаратов независимо от СРБ. Аналогичным образом, анализируя активность миелопероксидазы, можно получить более точный прогноз развития острой ишемии, чем при измерении тропонина (Тр) или С-реактивноо белка (СРБ). Таким образом, продолжение изучения маркеров воспаления, помимо СРБ, позволит предложить новые терапевтические мишени или инструменты для мониторирования лечения, особенно при острой коронарной ишемии.

- Читать "Гомоцистеин (Гмц) как маркер риска сердечно-сосудистых болезней"

1. Биомаркеры сердечно-сосудистых болезней в будущем
2. Высокочувствительный С-реактивный белок (СРБ) как маркер риска сердечно-сосудистых болезней
3. Гомоцистеин (Гмц) как маркер риска сердечно-сосудистых болезней
4. Фибриноген и D-димер как маркер риска сердечно-сосудистых болезней
5. Маркеры фибринолиза как маркеры риска сердечно-сосудистых болезней