Гомоцистеин (Гмц) как маркер риска сердечно-сосудистых болезней

Кардиология:

Гомоцистеин (Гмц) как маркер риска сердечно-сосудистых болезней

Гомоцистеин (Гмц) — это аминокислота, содержащая сульфгидрильную группу и образующаяся в процессе деметилирования метионина, который поступает с пищей. У больных с редкими наследственными нарушениями обмена метионина развивается выраженная гипергомоцистеинемия (Гмц в плазме > 100 мкмоль/л), при этом у них крайне высок риск преждевременного развития атеротромбоза и венозной тромбоэмболии.

Среди механизмов, предложенных для объяснения этих эффектов, следует назвать эндотелиальную дисфункцию (ЭД), ускоренное окисление холестерина (ХС), входящего в состав липопротеинов низкой плотности (ЛНП), нарушение продукции поток-зависимого эндотелиального фактора релаксации с последующим снижением дилатации артерий, активацию тромбоцитов и окислительный стресс. В отличие от выраженной гипергомоцистеинемии, мягкое или умеренное повышение уровня гомоцистеина (Гмц) (> 15 мкмоль/л) в популяции встречается гораздо чаще, в основном из-за недостаточного потребления фолиевой кислоты с пищей. Повышенный уровень гомоцистеина (Гмц) встречается также у пациентов, принимающих антагонисты фолиевой кислоты, например метотрексат и карбамазепин, а также у людей с нарушениями обмена гомоцистеина (Гмц), обусловленными гипотиреозом или почечной недостаточностью (ПН).

Довольно распространенный полиморфизм гена MTHFR, кодирующего термолабильный белок метилен-тетрагидрофолат редуктазу, служит, по крайней мере у гомозигот, причиной гипергомоцистеинемии и повышенного сосудистого риска. В исследованиях наследственных ассоциаций были получены данные о более высоком уровне гомоцистеина (Гмц) у детей, родители которых страдали ранней ишемической болезни сердца (ИБС). В то же время клиническое значение полиморфизма гена MTHFR весьма умеренное, а данные о повышенном уровне гомоцистеина (Гмц) у гетерозигот практически отсутствуют, причем даже у тех, кто потребляет недостаточное количество фолата с пищей. Согласно данным метаанализа результатов 40 наблюдательных исследований, относительный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) (ОШ 1,16;95% ДИ 1,05-1,28) у гомозигот по аллелю MTHFR 677 ТТ на 16% выше по сравнению с носителями нормального аллеля, причем доказан этот факт только в исследованиях, проведенных в Европе.

В популяциях, где фолат добавляют в пищу, например в Северной Америке, не было получено убедительных данных в пользу оценки полиморфизма гена MTHFR для прогнозирования риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). К примеру, в крупномасштабном исследовании Women’s Health Study обнаружили ассоциацию различных вариантов гена MTHFR с умеренным повышением риска, однако независимое влияние генетических вариантов на клинические исходы установить не удалось.

В настоящее время появились надежные иммунологические методы определения в плазме крови общего гомоцистеина (Гмц) (представляющего собой сумму свободного и связанного гомоцистеина (Гмц) и смешанных дисульфидов). Эти методы практически везде пришли на смену высокоэффективной жидкостной хроматографии. Однако, несмотря на доступность новых методов, определение уровня гомоцистеина (Гмц) остается предметом споров, поэтому, согласно недавно выпущенному руководству, его определение не рекомендуется.

Такое отсутствие энтузиазма отражает весьма умеренный эффект, который был выявлен в проспективных когортных исследованиях и базируется на публикации данных некоторых крупномасштабных клинических исследований по снижению уровня гомоцистеина (Гмц). Рассматривая при метаанализе доказательства с точки зрения эпидемиологии, было обнаружено, что величина и сила связи между исходными уровнями гомоцистеина (Гмц) и риском развития заболевания намного меньше, чем сообщалось ранее. Несмотря на некоторую разнородность данных проспективных исследований, величина риска ИБС, согласно результатам метаанализа, снижалась в среднем на 11%, если уровень гомоцистеина (Гмц) был ниже на 25%, т.е. намного меньше, чем можно было предположить.

Вместе с тем, по крайней мере в США, обогащение продуктов питания фолатом привело к существенному снижению случаев низкого содержания фолиевой кислоты и гипергомоцистеинемии, особенно среди лиц с исходно повышенным уровнем этой аминокислоты. Иными словами, количество лиц с высоким уровнем Гмц, идентифицируемых при скрининге, существенно снизилось. В то же время в Framingham Study было обнаружено, что повышенный уровень гомоцистеина (Гмц) в плазме крови ассоциируется с умеренным возрастанием риска ХСН у взрослых без инфаркта миокарда (ИМ).

Что касается клинических испытаний по снижению уровня гомоцистеина (Гмц), следует отметить, что к настоящему времени завершено несколько крупномасштабных исследований, однако пи в одном из них не удалось продемонстрировать выраженный положительный эффект. В исследование V1SP (Vitamin Intervention for Stroke Prevention) были включены пациенты (n=3680), перенесшие ранее МИ, которых разделили па группы в зависимости от получаемых доз (высоких или низких) витаминных комплексов, содержащих фолат и пиридоксин.

Несмотря па более выраженное снижение уровня Гмц в группе высоких доз, различий в степени положительного эффекта витаминов продемонстрировать не удалось. В другом исследовании, где больные, перенесшие ангиопластику (n=636), получали фолат, а также витамины В₆ и В₁₂, показатели развития внутристентовых стенозов были реально выше в большинстве групп вмешательства по сравнению с теми, кто получал плацебо. Результаты этого исследования чрезвычайно важны с клинической точки зрения, поскольку противоречат результатам предыдущих работ, где сообщалось о положительном эффекте у таких больных.

Неблагоприятный эффект, связанный с применением комплекса витаминов группы В был получен в исследовании NORVIT (Norwegian Vitamin Trial), в котором участвовало 3749 больных, незадолго до этого перенесших ИМ. Оказалось, что средний уровень общего Гмц в группе вмешательства снизился на 27%, однако на первичные конечные точки (ОР 1,08; 95% ДИ 0,93-1,25) это существенно не повлияло, тогда как среди больных, получавших фолиевую кислоту, витамин В₆ и витамин B₁₂, наблюдалась тенденция к увеличению риска (ОР 1,22; 95% ДИ 1,00-1,50). Наконец, в исследовании НОРЕ-2 (Heart Outcomes Prevention Evaluation) с участием 5522 больных ССЗ или СД терапия в течение 5 лет фолиевой кислотой, витамином В₆ и витамином В₁₂ не вызывала по сравнению с группой плацебо благоприятного эффекта в отношении суммарных сосудистых событий (ОР 0,95; 95% ДИ 0,84-1,07), сердечно-сосудистой смертности (ОР 0,96; 95% ДИ 0,81-1,13) или любой из заранее заданных вторичных конечных точек.

Эти крайне негативные результаты клинических испытаний противоречат предположениям, сделанным на основании исследований случайного распределения менделевских признаков, в которых ранее были приведены доводы в пользу явной причинной связи между концентрацией Гмц и сосудистыми событиями.

Несмотря на пропавший энтузиазм и недостаточность данных о связи снижения уровня Гмц и уменьшения риска, есть несколько групп больных, у которых определение уровня Гмц может оказаться необходимым: лица, не имеющие традиционных ФР; пациенты с ПН или выраженным преждевременным атеросклерозом; лица молодого возраста, наследственно предрасположенные к развитию ИМ и МИ.

Крайне важным в рамках всей популяции представляется продолжение обогащения пищи фолиевой кислотой с целью снижения риска развития дефектов нервной трубки у плода. Такой недорогой подход — мера, применяемая в США уже более 10 лег, — бросает вызов здравоохранению большинства европейских государств и стран развивающегося мира.

- Читать "Фибриноген и D-димер как маркер риска сердечно-сосудистых болезней"

Оглавление темы "Маркеры риска сердечно-сосудистых заболеваний":