Миграция и пролиферация гладкомышечных клеток при атеросклерозе

Кардиология:

Миграция и пролиферация гладкомышечных клеток при атеросклерозе

Если на ранних этапах образования атеромы основными событиями являются изменение эндотелиальной функции и захват и накопление лейкоцитов, то последующее преобразование атеромы в более сложную атеросклеротическую бляшку (АБ) сопряжено с участием гладкомышечных клеток (ГМК).

Гладкомышечные клетки (ГМК) медиа артерий в норме существенно отличаются от клеток интимы прогрессирующей атеромы. Часть ГМК появляется в интиме артерий, по-видимому, еще на ранних этапах жизни человека, тогда как клетки, аккумулирующиеся в прогрессирующей атероме, происходят из клеток, мигрирующих в интиму из нижележащей медии.

Хемоаттрактантами для гладкомышечной клетки (ГМК) служат, вероятно, такие соединения, как тромбоцитарный фактор роста (platelet-derived growth factor, PDGF) — мощный хемоаттрактант, секретируемый активированными макрофагами и чрезмерно экспрессированный у людей, пораженных атеросклерозом. Количество ГМК в пораженной атеросклерозом ин тиме нарастает и за счет клеточного деления.

По имеющимся оценкам, у человека скорость деления гладкомышечной клетки (ГМК) в участке, пораженном атеросклерозом, составляет порядка < 1%. Тем не менее даже столь незначительная репликация может привести к существенной аккумуляции ГМК в течение десятилетий развития процесса.

Гладкомышечные клетки (ГМК) в пораженной атеросклерозом интиме представлены менее зрелым фенотипом, чем покоящиеся ГМК в медии нормальной артерии. Вместо экспрессии в первую очередь изоформ гладкомышечного миозина, характерных для ГМК взрослого человека, среди клеток интимы в большем количестве встречается эмбриональная изоформа гладкомышечного миозина.

Иными словами, ГМК интимы как бы возвращаются к эмбриональному фенотипу. Более того, ГМК в интиме атеромы имеют морфологические отличия: в них больше шероховатого эндоплазматического ретикулума и меньше сократительных волокон, чем в ГМК медии в норме.

Хотя деление ГМК в зрелой человеческой атероме, находящейся в состоянии равновесия (непрогрессирующей), происходит нечасто, на протяжении жизни в той или иной АБ могут происходить всплески их пролиферации. Например, при разрыве АБ, вызванном тромбозом, ГМК контактируют с потенциальными митогенами, в т.ч. с таким фактором коагуляции, как тромбин. Иными словами, при атеросклерозе ни аккумуляция ГМК, ни рост интимы не происходят постоянно и линейно.

Скорее, процесс развития атеромы может перемежаться «кризисами», при которых имеют место всплески пролиферации и/или миграции ГМК.

Развитие атеросклероза во времени.
Согласно традиционному взгляду, формирование атеромы с течением лет происходит прогрессивно по нарастающей (слева).
Современный взгляд предлагает альтернативную модель: не монотонная эволюция поражения в зависимости от времени, а скорее ее поэтапное развитие (справа).
Согласно последней модели, в процессе развития атеросклеротического поражения относительно спокойные периоды могут сменяться «кризисами».
Вслед за таким «кризисом» возможен разрыв бляшки с интрамуральным тромбозом, ее рубцевание, сопровождающееся всплеском пролиферации ГМК и отложением матрикса.
Аналогичное развитие событий может быть спровоцировано кровоизлиянием внутри бляшки, вызванным разрывом хрупких микрососудов.
Такие эпизоды обычно клинически не проявляются. Внесосудистые события, например случайная инфекция, сопровождающаяся системной цитокинемией или эндотоксинемией,
способны вызвать «эхо» на уровне артериальной стенки, индуцируя цикл локальной экспрессии генов цитокинов с помощью «профессиональных» воспалительных лейкоцитов, присутствующих в зоне поражения.
Представленная справа модель эпизодического прогрессирования бляшки больше соответствует данным ангиографии у человека, чем кривая слева. Врожденный и приобретенный иммунитет при атеросклерозе

Врожденный и приобретенный иммунитет при атеросклерозе

Врожденный и приобретенный иммунитет к атеросклерозу.
Представлена диаграмма путей действия врожденного (слева) и приобретенного (справа) иммунитета в процессе атерогенеза.
IFNy — интерферон гамма; Th — хелперная Т-клетка; ГМК — гладкомышечные клетки;
ИЛ-10 — интерлейкин 10; ПАМТ — патоген-ассоциированный молекулярный тип. Этапы образования атеросклеротической бляшки

Этапы образования атеросклеротической бляшки

Схематическое изображение развития атеросклеротической бляшки.
Этап 1: накопление части липопротеинов в интиме; модифицированные липопротеины показаны более темным цветом, модификация — окисление и гликозилирование.
Этап 2: соединения, вызывающие окислительный стресс, включая модифицированные липопротеины, индуцируют локальную продукцию цитокинов.
Этап 3: цитокины, в свою очередь, индуцируют повышенную экспрессию молекул адгезии лейкоцитов, посредством которых последние прикрепляются к эндотелию, и хемоаттрактантов, которые обеспечивают их миграцию в интиму.
Этап 4: моноциты крови, попадающие в артериальную стенку за счет взаимодействия с цитокинами-хемоаттрактантами (например, МСР-1),
получают стимулы (например, от макрофагального колониестимулирующего фактора), усиливающие экспрессию ими скавенджер-рецепторов.
Этап 5: скавенджер-рецепторы опосредуют захват модифицированных липопротеинов и ускоряют образование пенистых клеток.
Образовавшиеся из макрофагов пенистые клетки служат источником медиаторов, включая другие цитокины и эффекторные молекулы, такие как гипохлорная кислота, супероксид (O₂^-) и матриксные металлопротеиназы.
Этап 6: ГМК интимы делятся, другие ГМК мигрируют из медии в интиму.
Этап 7: ГМК делятся и продуцируют внеклеточный матрикс, способствуя тем самым его накоплению в растущей атеросклеротической бляшке. В такой ситуации липидная полоса превращается в фиброзно-жировое отложение.
Этап 8: на последних этапах происходит кальцификация (не показана) и продолжается фиброз, сопровождаемый иногда гибелью ГМК (в т.ч. путем апоптоза).
В результате формируется почти бесклеточная фиброзная покрышка, окружающая богатое липидами ядро, в котором также могут содержаться гибнущие или мертвые клетки и их детрит (продукт их распада).
МСР-1 — моноритарный хемоаттрактантный белок 1; ГМК — гладкомышечные клетки; ИЛ-1 — интерлейкин 1; ЛНП — липопротеины низкой плотности.

Видео механизм развития атеросклероза (патогенез)

- Читать "Механизм гибели гладкомышечных клеток при атеросклерозе"

Оглавление темы "Атеросклероз и его осложнения":