Сердечно-сосудистые проявления болезни Кушинга (Cushing)

Кортикотропные клетки передней доли гипофиза синтезируют высокомолекулярный белок (проопиомеланокортин), который далее преобразуется в семейство низкомолекулярных белков, включающих а-меланоцитстимулирующий гормон, β-эндорфин и АКТГ. АКТГ, в свою очередь, связывается со специфическими клетками внутри надпочечников.

Надпочечник анатомически состоит из двух основных слоев: коркового и мозгового. Клубочковая зона коры надпочечников синтезирует альдостерон, пучковая и сетчатая зоны продуцируют кортизол и андрогены. АКТГ регулирует синтез кортизола. Клубочковая зона гораздо менее чувствительна к действию АКТГ и в основном реагирует на ангиотензин II выработкой альдостерона.

Механизмы действия ядерных гормональных рецепторов
Механизмы действия ядерных гормональных рецепторов. Минералокортикостероидный рецептор (MR) имеет одинаковую аффинность к альдостерону и кортизолу.
Уровень циркулирующего кортизола в 100-1000 раз больше уровня альдостерона. В MR-содержащих клетках фермент 11β-гидроксистероиддегидрогеназа метаболизирует кортизол в кортизон, позволяя альдостерону связаться с MR.
MR и глюкокортикостероидный рецептор (GR) — это цитоплазматические рецепторы, которые после связывания лигандов транслоцируются в ядро и связываются с элементами, реагирующими на глюкокортикостероиды (GRE), в промоторных регионах соответствующих генов.
Трийодтиронин (Т3) проникает в клетку путем облегченной диффузии и связывается с рецептором тиреоидных гормонов (РТГ), который взаимодействует с элементами, реагирующими на тиреоидные гормоны, в промоторных регионах генов, отвечающих на Т3. HSP — белок теплового шока; ТАТА — последовательность нуклеотидов.
Причины синдрома Кушинга

а) Болезнь Cushing. Повышенная секреция кортизола и сопутствующие клинические состояния могут развиться при повышенном высвобождении АКТГ гипофизом (болезнь Cushing) или аденоматозе либо, реже, злокачественных опухолях надпочечников (синдром Cushing). Причиной гиперпродукции глюкокортикостероидов и минералокортикостероидов также может быть эктопическая продукция АКТГ мелкоклеточным раком легкого, карциноидом, опухолями из островковых клеток поджелудочной железы, медуллярным раком щитовидной железы, аденокарциномами и опухолями системы кроветворения.

Кортизол, принадлежащий к семейству глюкокортикоидных стероидных гормонов, связывается с мономерным рецептором в цитоплазме клеток многих типов. Свободные глюкокортикостероидные рецепторы соединяются с комплексом белков теплового шока. После связывания с кортизолом рецепторы диссоциируют из этих комплексов, гомодимеризуются или гетеродимеризуются, переносятся в ядро и функционируют как факторы транскрипции. Большое количество генов клеток сердца содержат в промоторном регионе элементы, реагирующие на глюкокортикостероиды, что обеспечивает ответ на данные гормоны. Эти гены кодируют вольтаж-зависимые калиевые каналы и про-теинкиназы, участвующие в реакциях фосфорилирования и работе вольтаж-зависимых натриевых каналов. Экспрессия этих генов может быть специфичной для отдельных полостей сердца и играть определенную роль в развитии сердца плода.

При болезни Cushing избыток глюкокортикостероидов оказывает прямой эффект на сердце и действует опосредованно через печень, скелетные мышцы и жировую ткань. Прогрессирование атеросклероза может быть следствием нарушения метаболизма глюкозы (гипергликемии и гиперинсулинемии), гипертензии, нарушения тромбообразования и функций тромбоцитов. Механизмы АГ при этом многофакторны. Было показано, что в противовес альдостерон-индуцпрованной гипертензии центральные эффекты глюкокортикостероидов приводят к понижению АД.

Также кортизол-опосредованная гипертензия не является следствием активации минералокортикостероидных рецепторов. Кроме того, противоположный эффект глюкокортикостероидов через цитоплазматические рецепторы может блокировать кортизол-индуцированную гипергликемию и гиперинсулинемию, но не влияние на АД. В одном из исследований было показано, что уменьшения задержки натрия недостаточно для устранения кортизол-зависимой гипертензии, развивающейся, по-видимому, из-за изменений сосудистой реактивности, системного сосудистого сопротивления и нарушений NO-оносредованной вазодилатации.

Гипергликемия и инсулинорезистентность приводят к активации таких провоспалительных цитокинов, как фактор некроза опухоли α (ФНОα) и интерлейкин 6 (ИЛ-6), что может стать основой прогрессирования атеросклероза и резистентности к инсулину, как и при другой эндокринной патологии.

Симптомы синдрома Кушинга

Таким образом, являясь классически противовоспалительным гормоном, кортизол может провоцировать воспаление и развитие атеросклероза через инсулинорезистентность, изменения в кортикостероидсвязывающих белках и регуляцию различных провоспалительных цитокинов. Характеристики центрального ожирения при гиперкортицизме сходны с теми, которые наблюдаются при синдроме инсулинорезистентности. Повышение продукции андрогенов вследствие стимуляции АКТГ коры надпочечников также усиливает прогрессирование атеросклероза как у мужчин, так и у женщин.

Увеличение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности среди пациентов с синдромом Cushing связано с цереброваскулярной патологией, болезнями периферических сосудов и коронарных артерий, ИМ и ХСН. Потенцирование атеросклероза обусловлено гипертензией и гиперлипидемией. В исследованиях структуры и функции KЖ были установлены его гипертрофические изменения и нарушения сократительной функции у 40% пациентов. Синдром Cushing может проявляться дилатационной КМП. Кроме того, снижение толерантности к физическим нагрузкам может быть связано со слабостью сердечной мышцы вследствие кортикостероид-индуц ированной миопатии.

У пациентов с синдромом Cushing могут быть различные изменения на ЭКГ. Длительность интервала PR прямо пропорциональна степени продукции кортизола. Механизмами этого могут быть изменения вольтаж-зависимых натриевых каналов (SCN5A). Изменения на ЭКГ, удлинение интервалов PR и QT могут возникать вследствие прямого (негеномного) влияния глюкокортикостероидов на вольтаж-зависимые калиевые каналы (Kv1.5) в чувствительных тканях.

Особенное сочетание поражения сердца и надпочечников — синдром Carney — включает синдром Cushing, миксому сердца, различные нарушения пигментации кожи (пятна «кофе с молоком»). Синдром Carney имеет аутосомно-доминангный моногенный тип наследования, связанный с локусом Q2 на 17-й хромосоме. Миксомы в основном развиваются в ЛП (хотя возможны в любых отделах сердца), могут иметь мультицентриче-ский рост, чаще наблюдаются у молодых.

Признаки синдрома Кушинга

б) Диагностика болезни Кушинга. Подтверждением диагноза «болезнь Cushing» или «синдром Cushing» является повышение концентрации свободного кортизола в суточной моче. Измерение концентрации АКТГ и МРТ позволяет установить гипофизарную, надпочечниковую или эктопическую природу болезни.

в) Лечение болезни Кушинга и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Лечение зависит от патогенеза заболевания. Транссфеноидальная гипофизэктомия при болезни Cushing позволяет частично или полностью уменьшить продукцию АКТГ передней долей гипофиза. При синдроме Cushing необходимо удаление одного (аденома, рак надпочечника) или обоих (многоузловая гиперплазия) надпочечников. Незамедлительно после операции назначают заместительную терапию кортизолом и минералокортикостероидами (флудрокортизоном) для предотвращения надпочечниковой недостаточности. Для лечения синдрома с эктопической продукцией АКТГ нужно идентифицировать опухолевый процесс и назначить соответствующую терапию. У больных, получающих лечение стероидами на протяжении более 1 мес, часто развиваются клинические симптомы синдрома Cushing.

Ингибитор ферментов надпочечников кетоконазол может снизить гиперпродукцию кортизола. Даже легкая или субклиническая форма синдрома Cushing (надпочечниковая инциденталома) может приводить к повышению риска ССЗ.

- Читать "Сердечно-сосудистые проявления болезни Аддисона (Addison)"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 19.2.2019

Все размещенные статьи преследуют образовательную цель и предназначены для лиц имеющих базовые знания в области медицины.
Без консультации лечащего врача нельзя применять на практике любой изложенный в статье факт.
Жалобы и возникшие вопросы просим присылать на адрес statii@dommedika.com
На этот же адрес ждем запросы на координаты авторов статей - быстро их предоставим.