Тромбоциты в гемостазе: механизмы адгезии, активации, агрегации

Тромбоциты — это клетки крови, образующиеся в костном мозге из мегакариоцитов. Данный процесс регулируется главным образом гормоном тромбопоэтином. Тромбоциты циркулируют в крови в течение 7-10 дней. Эти клетки не имеют ядра, поэтому практически не обладают способностью к синтезу белков.

Антитромботические свойства эндотелия предполагают наличие мощных ингибиторов функции тромбоцитов, к которым относятся ПГ-I2, оксид азота и монооксид углерода, высвобождаемые клетками эндотелия, а также АДФаза, эктонуклеотидаза мембраны эндотелиоцитов, которая разрушает АДФ, активирующий тромбоциты.

а) Адгезия. Повреждение интимы сосудов изменяет местные антитромбоцитарные свойства эндотелия, поскольку субэндотелиальные слои, содержащие тромбогенные субстанции (в частности, коллаген), ранее скрытые под эндотелиоцитами, приходят в соприкосновение с кровью. Циркулирующие тромбоциты распознают зоны повреждения сосудов и адгезируются к месту травмы, что приводит к формированию слоя тромбоцитов на обнаженной поверхности интимы сосуда.

Адгезия тромбоцитов (взаимодействие тромбоцитов с сосудистой стенкой) опосредуется в первую очередь фактором Willebrand — белком с молекулярной массой 550-10 000 кДа, одним из самых крупных растворимых белков плазмы. Фактор Willebrand синтезируется эндотелиальными клетками и мегакариоцитами, накапливается, соответственно, в тельцах Weibel-Palade и α-гранулах, а затем секретируется. Фактор Willebrand присутствует в плазме, а также во внеклеточном матриксе субэндотелиального слоя сосудистой стенки, к которому прикрепляются тромбоциты.

Крупные молекулы фактора Willebrand являются тем биологическим «клеем», который обеспечивает контакт тромбоцитов с поврежденной сосудистой стенкой, достаточно прочный, чтобы противостоять напряжению сдвига и скорости кровотока. Рецептор к фактору Willebrand на поверхности тромбоцита представляет собой ГП Ib, часть мембранного комплекса ГП Ib-IX-V. Более высокий уровень напряжения сдвига способствует взаимодействию фактора Willebrand с тромбоцитарными ГП Ib.

Адгезии тромбоцитов способствует также прямое связывание с субэндотелиальным коллагеном посредством специфических коллагеновых рецепторов на мембране тромбоцитов, в т.ч. ГП Iа/IIа (также известного как α2β1) и представителя семейства иммуноглобулинов ГП VI. В условиях высокого напряжения сдвига в мелких артериях функция ГП Ib и ГП VI заключается в быстром прикреплении тромбоцитов к внеклеточному матриксу поврежденного сосуда посредством их лигандов — фактора Willebrand и коллагена. После этого внутриклеточный сигнал от рецепторов ГП Ib и ГП VI приводит к активации тромбоцитов и активации интегринов, усиливающих процесс адгезии.

Активация тромбоцитов
Последовательность процессов активации тромбоцитов.
(А) В норме слой эндотелиальных клеток выстилает внутреннюю поверхность сосудов и высвобождает ингибиторы функции тромбоцитов: простагландин I2 (ПГ-I2) и оксид азота (NO).
(Б) В месте повреждения сосуда (от тонки 11 часов до тонки 1 часа условного циферблата) эндотелия нет и осуществляется адгезия тромбоцитов (взаимодействие тромбоцита с сосудистой стенкой) к обнаженным субэндотелиальным структурам (например, коллагену).
(В) После адгезии происходит активация тромбоцитов с высвобождением содержимого гранул (АДФ, фибриногена, фактора Willebrand) и тромбоксана A2 (ТХA2).
(Г) Вещества, высвободившиеся в процессе активации тромбоцитов, способствуют поступлению новых тромбоцитов из циркуляции в место повреждения сосуда и опосредуют процесс их агрегации (взаимодействия тромбоцитов друг с другом), что приводит к образованию тромбоцитарного тромба. АДФ — аденозиндифосфат.

б) Активация. После адгезии тромбоцитов начинается процесс их активации. Активация тромбоцитов происходит вследствие взаимодействия различных агонистов, которые связываются со своими мембранными рецепторами на тромбоцитах, что способствует мобилизации внутриклеточного кальция и трансмиссии сигнала, приводящего к активации клеток. Такими активаторами являются циркулирующие в плазме гуморальные факторы (например, норадреналин, тромбин), медиаторы, высвобождающиеся из активированных клеток (например, АДФ, серотонин), а также компоненты внеклеточного матрикса сосудистой стенки, контактирующие с тромбоцитами (например, коллаген, фактор Willebrand). Некоторые из этих факторов не только активируют тромбоциты, но и действуют синергично с напряжением сдвига.

Активированные тромбоциты начинают высвобождать содержимое своих цитоплазматических гранул: АДФ, АТФ, серотонин — из плотных гранул; растворимые белки, вызывающие адгезию (фибриноген, фактор Willebrand, тромбоспондин, фибронектин), факторы рос та (в т.ч. PDGF, TGFa и TGFβ), а также прокоагулянты (тромбоцитарный фактор 4, фактор V) — из α-гранул. Одновременно активированные тромбоциты синтезируют de novo и высвобождают мощный активатор тромбоцитов и вазоконстриктор ТХА2. ТХА2 — основной продукт, образующийся в тромбоцитах из арахидоновой кислоты под действием ЦОГ. Как будет описано далее в разделе об антитромбоцитарных средствах, аспирин ингибирует ЦОГ и, следовательно, блокирует синтез ТХА2 в тромбоцитах.

в) Агрегация. Факторы, высвобождаемые тромбоцитами, в т.ч. содержимое гранул и ТХА2, опосредуют заключительную фазу активации тромбоцитов — процесс агрегации. Во время агрегации, т.е. взаимодействия тромбоцитов между собой, все больше тромбоцитов поступает из циркуляции к месту повреждения сосуда, что ведет к формированию тромбоцитарного тромба. Как было описано ранее, тромбоцитарный сгусток укрепляется и стабилизируется фибрином, образование которого идет одновременно в результате активации каскада коагуляции.

При более низких гемодинамических силах (например, в венозном русле) роль молекулярного «клея», опосредующего агрегацию, выполняет фибриноген, который поступает как из плазмы, так и из а-гранул активированных тромбоцитов. При более высоком напряжении сдвига (например, в артериях) эту функцию может выполнять фактор Willebrand, который одновременно опосредует адгезию. Фибриноген или фактор Willebrand связывается со специфическими рецепторами на мембране тромбоцитов, локализованных в комплексе ГП IIb/IIIа (или αIIbβ3).

Комплекс ГП IIb/IIIа — самые многочисленные рецепторы на поверхности тромбоцитов. Их α-субъединицы (ГП IIb/IIIа, или α2b) экспрессированы только на тромбоцитах, а β3-субъединицы (ГП IIIа) присутствуют и на других интегринах, включая рецепторы клеток сосудистой стенки. Активная форма комплекса ГП IIb/IIIа в норме не экспонирована на поверхности циркулирующих тромбоцитов. Активация тромбоцитов посредством специфического сигнального пути превращает ГП IIb/IIIа в активный рецептор, способный связывать фибриноген и фактор Willebrand.

Агрегация тромбоцитов
Соединение двух тромбоцитов, активированных фибриногеном, который связывается с рецепторами тромбоцитарного комплекса ГП IIb/IIIa с помощью трипептида RGD (аргинин-глицин-аспарагиновая кислота), расположенного на Аα-цепи димерной молекулы фибриногена. Высокая плотность комплексов ГП llb/IIIa на поверхности активированных тромбоцитов способствует быстрому образованию сети фибриногеновых мостиков, что приводит к агрегации тромбоцитов в зоне повреждения сосуда. В области с высоким напряжением сдвига, например в пораженной КА, роль фибриногена может выполнять фактор Willebrand. Как и фибриноген, молекула фактора Willebrand содержит аминокислотную RGD-последовательность, которая опосредует этот процесс. В результате агрегации тромбоцитов формируется тромбоцитарный тромб. ГП — гликопротеин.

Для распознавания фибриногена и других лигандов активным комплексом ГП IIb/IIIа необходимо участие трипептида RGD (аргинин-глицин-аспарагиновая кислота), расположенного в позициях 95-97 и 572-574 каждой из двух Аα-цепей фибриногена.
Когда два активированных тромбоцита с функционирующим комплексом ГП IIb/IIIа одновременно связывают одну и ту же молекулу фибриногена, образуется «мостик» между двумя тромбоцитами.
Так поливалентный адгезивный белок фибриноген связывает активированные комплексы ГП IIb/IIIа на тромбоцитах между собой.

Поскольку на поверхности каждого тромбоцита находится около 50 тыс. комплексов ГП IIb/IIIа, способных связывать фибриноген, большое количество тромбоцитов, оказавшихся в месте повреждения сосуда, способны быстро сформировать тромб посредством плотной сети межклеточных фибриногеновых «мостиков». Помимо RGD-последовательности, γ-цепи фибриногена содержат додекапептид HHLGGAKQAGDV, состоящий из 12 аминокислот, который тоже способен связываться с рецептором ГП IIb/IIIа тромбоцитов. Эти процессы связывания лигандов с рецепторами ГП IIb/IIIа мембраны активированных тромбоцитов, опосредующие агрегацию тромбоцитов, являются мишенью антитромбоцитарной терапии антагонистами рецепторов ГП IIb/IIIа.

После связывания лиганда с активированным интегрином на поверхности клетки запускается сигнальный путь внутри тромбоцита. Этот процесс приводит к необратимой агрегации и ретракции сгустка. Ретракция сгустка зависит от взаимодействия рецепторов ГП IIb/IIIа тромбоцита с внеклеточным фибрином и внутриклеточными акгин-миозиновыми филаментами. Все это способствует уплотнению тромбон тарного тромба, предотвращает утечку активаторов тромбоцитов, обеспечивает дальнейший рост сгустка и стабильность гемостаза.

Видео клеточный компонент системы гемостаза - функции, задачи - профессор А.В. Точенов

- Возврат в раздел сайта "кардиология"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 22.2.2019

Все размещенные статьи преследуют образовательную цель и предназначены для лиц имеющих базовые знания в области медицины.
Без консультации лечащего врача нельзя применять на практике любой изложенный в статье факт.
Жалобы и возникшие вопросы просим присылать на адрес statii@dommedika.com
На этот же адрес ждем запросы на координаты авторов статей - быстро их предоставим.