Влияние гормонов щитовидной железы на развитие сердечно-сосудистых заболеваний

Щитовидная железа неразрывно связана с сердечно-сосудистой системой и имеет общее эмбриональное происхождение, а гормоны щитовидной железы оказывают влияние практически на все системы органов, включая сердце и сосудистую систему (Grais и Sowers, 2014).

Щитовидная железа секретирует два основных йодсодержащих гормона: 3,5,30-трийодтиронин (Т3) и 3,5,30,50-тетрайодтиронин (Т4), также известный как тироксин. Оба эти гормона проявляют свою биологическую активность в тканях-мишенях, связываясь с рецепторами тиреоидных гормонов; при этом Т3 считается биоактивной формой гормона щитовидной железы, которая опосредует периферические эффекты и, следовательно, представляет особый интерес с точки зрения риска возникновения сердечно-сосудистых событий.

Сродство Т3 и рецептора тиреоидного гормона примерно в 10 раз выше, чем у Т4; в связи с чем для оказания более выраженного действия, опосредованного через рецепторы тиреоидных гормонов, необходимо преобразование Т4 в Т3. В любом случае, хотя Т4 является прогормоном Т3, он может действовать напрямую через рецепторы тиреоидных гормонов в различных тканях, таких как кровеносные сосуды, оказывая проангиогенный эффект. Гормоны щитовидной железы оказывают широкий спектр эффектов на сердечно-сосудистую систему, особенно на сердце.

Они влияют на состояние сердца тремя способами:
(1) путем прямого воздействия на гены в кардиомиоцитах, что приводит к регуляции экспрессии генов-мишеней;
(2) за счет внеядерных, негеномных воздействий на ионные каналы в клеточной мембране кардиомиоцитов;
(3) и через влияние Т3 и Т4 на периферическое кровообращение, которое определяет сердечно-сосудистую гемодинамику, сердечное наполнение и систолическую сократительную способность миокарда (Jabbar и соавт., 2017).

Активность тиреоидных гормонов в кардиомиоцитах регулирует сократимость миокарда и систолическую функцию за счет активации экспрессии генов, кодирующих натрий-калиевую аденозинтрифосфатазу, тяжелую цепь миозина-альфа и кальциевую аденозинтрифосфатазу 2 саркоплазматического/эндоплазматического ретикулума, а также ингибирует транскрипцию тяжелой бета-цепи миозина, что приводит к более качественному расслаблению желудочков. Гормоны щитовидной железы также оказывают прямое инотропное действие на сердце, активируя экспрессию гена β1-адренорецептора.

Кроме того, посредством как геномных, так и негеномных воздействий на адренергические рецепторы, натриевые, калиевые и кальциевые каналы, они влияют на частоту сердечных сокращений. Влияние тиреоидных гормонов на частоту сердечных сокращений проявляется при гипертиреозе тахикардией и повышением риска фибрилляции предсердий, а при гипотиреозе — брадикардией и снижением сократительной способности миокарда. Негеномные эффекты тиреоидных гормонов на кардиомиоциты и сосуды включают активацию мембранных ионных натриевых, калиевых и кальциевых каналов, воздействие на митохондрии и участие в сигнальных путях кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов.

Гормоны щитовидной железы активируют сигнальные пути фосфатидилинозитол-3-киназы/серин/треонин протеинкиназы В, вызывая выработку оксида азота в эндотелии и последующее снижение системного сосудистого сопротивления. Другие негеномные действия гормонов щитовидной железы включают вазодилатацию из-за снижения сосудистого сопротивления, как за счет увеличения выработки оксида азота (NO), так и за счет увеличения обратного захвата кальция артериолами, что приводит к расслаблению гладкой мускулатуры. Снижение системного сосудистого сопротивления, вызванное гормонами щитовидной железы, вместе с их прямым инотропным действием, приводит к увеличению сердечного выброса.

Система ренин-ангиотензин-альдостерон также играет важную роль в гемодинамических эффектах гормонов щитовидной железы. Первоначальное снижение системного сосудистого сопротивления, вызванное гормонами щитовидной железы, приводит к снижению перфузии в почках, что увеличивает уровни ренина и альдостерона. Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы приводит к увеличению преднагрузки, что также объясняет увеличение сердечного выброса, вызванное гормонами щитовидной железы.

Нарушение функции щитовидной железы встречается довольно часто, а с возрастом увеличивается частота развития как гипотиреоза, так и гипертиреоза.

а) Манифестный и субклинический гипертиреоз. Манифестный тиреотоксикоз, или гипертиреоз, обычно возникает вследствие стимуляции рецептора тиреотропного гормона (ТТГ) аутоантителами (болезнь Грейвса) или в результате автономной секреции гормонов узлами щитовидной железы. Распространенность манифестного гипертиреоза среди населения в целом составляет 0,5%. При этом определяется повышение уровней периферических свободных Т3 и/или Т4 при сниженном или неопределяемом уровне ТТГ. Гипертиреоз развивается в результате аутоиммунного заболевания, автономной секреции гормонов узлом щитовидной железы или приема экзогенных тиреоидных гормонов.

Тахикардия является частым признаком манифестного гипертиреоза, а у 5—15% пациентов наблюдается фибрилляция предсердий. Нормализация уровня гормонов щитовидной железы приводит к восстановлению синусового ритма примерно у 60% пациентов, страдающих фибрилляцией. Пациенты с гипертиреозом также часто жалуются на одышку при минимальной нагрузке; однако точная этиология этого симптома четко не определена. Более того, у таких пациентов часто отмечается гипердинамическая форма кровообращения, характеризующаяся повышенной преднагрузкой и сократимостью, сниженным системным сосудистым сопротивлением и высокой частотой сердечных сокращений, что приводит к увеличению сердечного выброса на 50—300%.

При длительном течении заболевания или отсутствии лечения это может привести к развитию сердечной недостаточности в результате гипертрофии левого желудочка, аритмий и увеличения преднагрузки, вторичного по отношению к перегрузке объемом. У пациентов с гипертиреозом, если им не проводилась терапия радиоактивным йодом с целью индукции развития манифестного гипотиреоза, отмечается высокая долгосрочная смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (Feldman и соавт., 1986).

Субклинический гипертиреоз проявляется низким уровнем ТТГ в крови при нормальных концентрациях Т3 и Т4 в сыворотке крови. Он может быть вызван экзогенными (т.е. быть вторичным по отношению к передозировке тиреоидными гормонами при проведении заместительной терапии или применению других препаратов, например, высоких доз ГКС) или эндогенными (например, заболеванием щитовидной железы, протекающими с повышением ее функции) причинами. Распространенность эндогенного субклинического гипертиреоза среди населения в целом зависит от возраста, пола и потребления йода: по сообщениям, она составляет 0,6—1,8% в районах с недостаточностью йода и достигает 9,8% в районах с дефицитом йода (Cooper and Biondi, 2012).

Являются ли экзогенный и эндогенный субклинический гипертиреоз эквивалентными с точки зрения эффектов на сердечно-сосудистую систему или риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, в настоящее время не ясно.

Некоторые данные указывают на наличие более высокой частоты сердечных сокращений, повышенной частоты предсердных и желудочковых экстрасистол и большей массы левого желудочка по сравнению с людьми с нормальным уровнем тиреоидных гормонов, что определяет более высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Толщина комплекса интима-медиа сонных артерий также была выше у пациентов с субклиническим гипертиреозом, чем у лиц с нормальной функцией щитовидной железы или пациентов с гипотиреозом. Более того, существует лишь небольшое число данных, свидетельствующих об увеличении уровней фибриногена в плазме, что, в свою очередь, было связано с повышенным риском сердечно-сосудистых событий.

Предполагается, что эти факторы риска приводят к повышению риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с субклиническим гипертиреозом; в частности, несколько исследований продемонстрировали связь между эндогенным субклиническим гипертиреозом и сердечно-сосудистыми заболеваниями, фибрилляцией предсердий и дисфункцией сердца.

б) Манифестный и субклинический гипотиреоз. Манифестный гипотиреоз диагностируется при повышении уровня ТТГ в сыворотке (обычно >10 мЕд/л) и низком уровне циркулирующего свободного Т4 (<9—10 пмоль/л). Распространенность манифестного гипотиреоза у небеременных составляет 0,2—2,0%.

При манифестном гипотиреозе снижается сердечный выброс, сократимость, частота сердечных сокращений, повышается сосудистое сопротивление. Манифестный гипотиреоз также сопровождается значительными изменениями модифицируемых факторов риска атеросклероза, включая гиперхолестеринемию, диастолическую гипертензию, увеличение толщины комплекса интима-медиа сонной артерии и снижение продукции NO (Cooper and Biondi, 2008). Все эти клинические признаки обратимы при проведении заместительной терапии препаратами гормонов щитовидной железы.

Субклинический гипотиреоз диагностируется при повышении уровня ТТГ и уровнях гормонов щитовидной железы, находящихся в пределах значений. Это состояние может быть легкой (ТТГ >4,0—4,5 мЕд/л, но <10,0 мЕд/л) или тяжелой (ТТГ >10,0 мЕд/мл) степени. Распространенность субклинического гипотиреоза среди взрослого населения в целом составляет 4—20%.

Наиболее частым нарушением сердечной деятельности у лиц с субклиническим гипотиреозом является диастолическая дисфункция из-за нарушения наполнения и расслабления желудочков. Более того, при субклиническом гипотиреозе также нарушается расслабление гладкомышечных клеток сосудов, что, в свою очередь, вызывает повышение системного сосудистого сопротивления и ригидности артерий. Также при этом клиническом состоянии снижается биодоступность NO (Kahaly, 2000).

в) Гормоны щитовидной железы и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний:

1. Гиперлипидемия. Гормоны щитовидной железы принимают участие в липидном обмене. Манифестный и субклинический гипертиреоз не оказывает отрицательного влияния на липидный профиль. При этом связь между манифестным гипотиреозом и гиперлипидемией, напротив, известна много лет, по некоторым оценкам такая связь наблюдается у 90% пациентов (Duntas, 2002). Повышенные уровни липидов в плазме также определяются у некоторых пациентов с субклиническим гипотиреозом, что указывает на повышенный риск атеросклероза.

Причинами гиперлипидемии при пониженном уровне тиреоидных гормонов являются снижение экспрессии печеночных рецепторов ЛПНП, что снижает клиренс холестерина из кровотока, и снижение активности разрушающего холестерин фермента монооксигеназы-α.

2. Инсулинорезистентность. ИР — это нарушение обмена глюкозы, включающее снижение чувствительности мышечной и жировой ткани, печени и других тканей организма к инсулину, несмотря на его нормальную или повышенную концентрацию в плазме. ИР является признанным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку приводит к развитию преддиабета/манифестации сахарного диабета, ожирению, артериальной гипертензии и дислипидемии. Нарушение метаболизма глюкозы может возникать как при гипо-, так и гипертиреозе, что приводит к развитию нарушений углеводного обмена (Maratou и соавт., 2009).

Гипертиреоз вызывает значительное повышение уровня тканевого метаболизма. Чтобы адаптироваться к большей потере энергии, как исходная, так и стимулированная инсулином скорость истощения клеточных запасов глюкозы увеличивается в результате более интенсивного ее окисления и образования молочной кислоты, которая впоследствии используется печенью для ускорения глюконеогенеза и производства эндогенной глюкозы. Манифестный гипертиреоз часто сопровождается нарушением толерантности к глюкозе и ИР.

Одним из возможных объяснений является повышенная потребность в инсулине при состояниях, сопровождающихся гипертиреозом, связанная с ускоренным метаболизмом, тканевой ИР и повышенной деградацией инсулина. При тиреотоксикозе в пищеварительном тракте происходит увеличение всасывания глюкозы из-за более высокой скорости опорожнения желудка и увеличения кровотока в воротной вене, что приводит к постпран-диальной гипергликемии, характерной для гипертиреоза.

Более того, действие гормонов щитовидной железы на гепатоциты является антагонистическим по отношению к инсулину и стимулирует выработку глюкозы в печени за счет увеличения как глюконеогенеза, так и гликогенолиза. Таким образом, даже при условии увеличения скорости захвата глюкозы в периферических тканях, анаэробный метаболизм глюкозы, стимулируемый инсулином, ингибируется за счет снижения гликогеногенеза из-за «перенаправления» внутриклеточной глюкозы на путь гликолиза и образования молочной кислоты. Молочная кислота, высвобождаемая из периферических клеток, возвращается в печень, где становится субстратом для усиленного синтеза глюкозы.

В свою очередь, манифестный гипотиреоз считается фактором риска ИР. В этом состоянии происходит снижение скорости всасывания глюкозы в кишечнике, а также снижение адренергической активности, ведущее к снижению гликогенолиза в печени и мышцах, а также к снижению глюконеогенеза и базовой секреции инсулина. Однако также наблюдалось постпрандиальное повышение секреции инсулина на фоне генерализованной периферической ИР, связанное с более высокой концентрацией свободных жирных кислот, снижением поглощения глюкозы и повышением ее окисления.

Таким образом, на основании этих данных можно утверждать, что гормоны щитовидной железы оказывают значительное влияние на метаболизм глюкозы и развитие ИР. При гипертиреозе нарушение толерантности к глюкозе является результатом преимущественно печеночной ИР, тогда как при гипотиреозе, по-видимому, преобладает периферическая ИР.

3. Артериальное давление и функция сосудов. Суммарный эффект, оказываемый на артериальное давление при манифестном гипертиреозе, варьируется в зависимости от степени увеличения сердечного выброса и снижения системного сосудистого сопротивления (Danzi and Klein, 2003). Связь между субклиническим гипертиреозом и гипертонией менее ясна, при этом большинство наблюдательных исследований показывают, что субклинический гипертиреоз не связан с гипертензией.

Манифестный и субклинический гипотиреоз связаны с диастолической гипертензией и нарушением функции сосудов. Причиной артериальной гипертензии у таких пациентов является повышение системного сосудистого сопротивления, эндотелиальная дисфункция, повышение ригидности артерий и низкий уровень ренина, скорее всего, из-за отсутствия нормальных сосудорасширяющих эффектов Т3.

Ригидность центральных артерий увеличивает постнагрузку на сердце и является важным предиктором общей смертности, а также предвестником атеросклероза. Артериальную ригидность можно оценить путем измерения скорости пульсовой волны, которая увеличивается как при субклиническом, так и при манифестном гипотиреозе и может быть обратима при терапии левотироксином натрия.

Эндотелиальная дисфункция играет роль на ранних стадиях атеросклероза и связана с повышенным риском сердечно-сосудистых событий. Эндотелий-зависимая вазодилатация также нарушается у пациентов с гипотиреозом, эти нарушения обратимы при лечении левотироксином натрия.

Оба эти состояния, артериальная ригидность и эндотелиальная дисфункция, наблюдаемые при гипотиреоидном статусе, могут быть опосредованы гиперлипидемией и наличием аутоантител к щитовидной железе. Гиперлипидемия может напрямую влиять на эндотелиальную дисфункцию и артериальную ригидность, являясь одной из наиболее важных причин атеросклероза. С другой стороны, у многих пациентов с субклиническим гипотиреозом в основе эндотелиальной дисфункции может лежать наличие аутоиммунного процесса (Taddei и соавт., 2003). Более того, считается, что и гиперлипидемия, и антитела к щитовидной железе снижают экспрессию эндотелиальной синтазы оксида азота и, следовательно, снижают способность артерии к расширению.

4. Тромбозы. Как манифестный, так и субклинический гипертиреоз связаны с изменениями каскада коагуляции, хотя эта гипотеза требует дальнейшего изучения. В частности, все еще остается неясным, сопряжен ли указанный риск сердечно-сосудистых событий с гиперкоагуляцией или же с изменениями в сосудистой сети (например, с увеличением толщины комплекса интима-медиа сонной артерии или наличием сосудистых бляшек).

Видео гормоны щитовидной железы в норме и при болезни

- Читать "Влияние горма роста (соматотропина) на развитие сердечно-сосудистых заболеваний"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 20.12.2023