Влияние опухолей эндокринной системы на желудочно-кишечный тракт

НЭО пищеварительной системы могут возникать либо в желудочно-кишечном тракте (карциноид), либо в ткани поджелудочной железы (островковые клетки) и могут быть диагностированы случайно (во время процедур скрининга) или по их симптомам, которые изначально могут быть ошибочно отнесены к другим расстройствам. В частности, часто диагностируются хорошо дифференцированные и метастатические НЭО.

НЭО имеют четкие гистологические особенности:
- хорошо дифференцированные НЭО и подгруппы низкой (G1) и средней степени (G2) злокачественности, а также
- низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы, которые относятся к опухолям высокой степени злокачественнности (G3).

а) Влияние нейроэндокринных (островковых) опухолей поджелудочной железы на желудочно-кишечный тракт. НЭО поджелудочной железы — это редкие опухоли, происходящие из эндокринных клеток поджелудочной железы или стенки двенадцатиперстной кишки. Функционирующие НЭО могут секретировать несколько пептидных гормонов (инсулин, глюкагон, гастрин и вазоактивный интестинальный пептид), что приводит к развитию гормональных заболеваний. НЭО обычно возникают у пациентов в возрасте от 40 до 60 лет, в основном изолированно, но могут быть связаны с рядом наследственных эндокринопатий [например, МЭН-1, синдромом фон Хиппеля—Линдау, нейрофиброматозом 1-го типа и туберозным склерозом].

Около 50—75% НЭО не функционируют и не имеют гормональных проявлений. Функционирующие НЭО поджелудочной железы (т.е. секретирующие гормоны) далее классифицируются в соответствии с преимущественно секретируемым гормоном и клиническим синдромом (т.е. инсулин = гипогликемия = инсулинома; гастрин = гиперхлоргидрия синдрома Золлингера—Эллисона = гастринома; глюкагон = глюкагонома; соматостатин = соматостатинома; вазоактивный интестинальный полипептид = ВИПома).

Гастринома вызывает желудочно-кишечные симптомы, приводя к развитию синдрома Золлингера-Эллисона (например, боль в животе, гастроэзофагеальный рефлюкс, диарея и язва двенадцатиперстной кишки), также их возникновение наблюдается при глюкагономе (потеря веса, диарея, а также некролитическая мигрирующая эритема, хейлит, сахарный диабет и психоневрологические симптомы), ВИПоме (водянистая диарея, вызывающая гипокалиемию и гипохлоргидрию) и соматостатиноме (холелитиаз, диарея и сахарный диабет). Неактивные НЭО не вызывают гормональных проявлений, хотя могут секретировать хромогранин, нейрон-специфичную энолазу, панкреатический полипептид и грелин.

Клинические проявления обусловлены масс-эффектом (например, анорексией и тошнотой, механической желтухой, болью в животе, потерей веса, внутрибрюшным кровотечением или пальпируемым образованием) или метастазами в печени. Подходы к диагностике НЭО поджелудочной железы включают визуализирующие исследования, такие как компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, эндоскопическая ультрасонография, OctreoScan с 111-индием и функциональная позитронно-эмиссионная томографическая визуализация, а также лабораторную диагностику.

б) Влияние карциноидной опухоли на желудочно-кишечный тракт. Карциноиды — редкие опухоли, относящиеся к большой группе хорошо дифференцированных НЭО, обычно обнаруживаемых в желудочно-кишечном тракте, а также в других органах. Карциноидные опухоли могут локализоваться в передней кишке (например, желудке, двенадцатиперстной кишке, бронхах и вилочковой железе), средней кишке (то есть тощей кишке, подвздошной кишке, аппендиксе и восходящей ободочной кишке) и задней кишке (т.е. поперечной, нисходящей, сигмовидной кишке, прямой кишке и мочеполовых путях). Карциноидный синдром включает множество симптомов, обусловленных секрецией различных биологически активных продуктов нейроэндокринными опухолевыми клетками.

Эти вещества могут относиться к классу аминов [например, 5-гидрокситриптамин (или серотонин) и гистамин], полипептидов (например, калликреин, полипептид поджелудочной железы, брадикинин, мотилин, соматостатин, нейрокинин А и В и гастрин) и простагландинов. Как правило, 5-гидрокситриптофан, гистамин и множественные полипептиды секретируются (хотя и редко) карциноидными опухолями передней кишки, серотониновые простагландины и полипептиды секретируются карциноидными опухолями средней кишки, а карциноидные опухоли задней кишки могут секретировать различные продукты.

Разнообразие активных веществ, выделяемых карциноидами, является причиной ряда сосудистых (кожный отек, телеангэктазия и цианоз), дерматологических (пеллагра с дерматитом, диареей и деменцией), сердечных (клапанные аномалии) и респираторных (бронхоконстрикция) симптомов. В целом желудочно-кишечные проявления развиваются довольно часто (от 50% до 70% пациентов) и включают усиление моторики, урчание и спазмы. Из-за наличия секреторного компонента у 75—85% пациентов с карциноидами диарея и спазмы могут возникать внезапно или как импульс, а также иметь хронический характер.

Частота стула может повышаться до 30 эпизодов в день с водянистым калом без примеси крови. Нарушение всасывания развивается как вторичное проявление диареи.

Спазмы в животе могут быть следствием закупорки кишечника опухолевым образованием или мезентериального фиброза. Секреция серотонина способствует более быстрому прохождению содержимого через кишечник как в тонкой, так и в толстой кишке, а при карциноидном синдроме возникает диарея.

Карциноидные опухоли передней кишки в желудке бывают трех типов. Подавляющее большинство карциноидных опухолей желудка относятся к 1-му типу, они часто связаны с пернициозной анемией и атрофическим гастритом и эндоскопически проявляются в виде небольших (< 1 см) и часто многочисленных полиповидных поражений, затрагивающих энтерохромафиноподобные клетки. Опухоли 1-го типа могут быть нефункционирующими и не склонны к метастатическому распространению.

Карциноиды желудка 2-го типа часто встречаются при синдроме Золлингера—Эллисона и в составе МЭН-1. Эти опухоли составляют меньшую часть карциноидов желудка (5%), они характеризуются многоочаговым поражением и вялым течением. Карциноиды желудка 3-го типа являются более спорадическими и не связаны с атрофическим гастритом или синдромом Золлингера—Эллисона. Общая распространенность карциноидов желудка составляет около 20%, при этом карциноиды 3-го типа имеют более агрессивное течение.

Карциноидные опухоли передней кишки могут выделять гистамин, который вызывает диарею в дополнение к внекишечным симптомам (например, периорбитальный отек, слезотечение, слюноотделение, гипотензия, тахикардия, одышка, отек, астма и олигурия).

Опухоли средней кишки включают поражения тощей, подвздошной кишки и аппендикса. В случае поражения тощей кишки карциноидные опухоли могут быть бессимптомными, связанными с неопределенной болью в животе (из-за ишемии, сдавления или инвагинации) или периодической обструкцией на любом уровне (из-за деформации брыжейки), включая обструкцию желчевыводящих путей (в случае карциноида двенадцатиперстной кишки). Карциноидные опухоли в аппендиксе часто обнаруживаются как инциденталомы, но в случае обструкции развивается клиническая картина аппендицита.

Опухоли задней кишки, расположенные в толстой кишке (в основном правых ее отделах и слепой кишке), могут вызывать анорексию, диарею, боль в животе или потерю веса. Могут присутствовать метастазы в печени. Карциноиды в толстой кишке могут оставаться бессимптомными или сопровождаться ректальным кровотечением или болью без секреторных особенностей. Среди карциноидов мочеполовой системы (передней кишки) опухоли яичников могут быть как бессимптомными, так и активными, а также отвечать за продукцию пептида YY, который оказывает тормозящее действие на кишечник и может вызывать запор.

Течение заболевания у пациентов с гастроэнтеропанкреатическими НЭО может различаться, поскольку вялотекущие опухоли могут вызывать симптомы в течение многих лет. Однако некоторым пациентам необходимо лечение, поскольку у них развиваются симптомы метастатической болезни, состояние, которое является вторичным по отношению к наличию опухоли как таковой. Также клиническая картина может зависеть от избытка секреции пептидных гормонов. НЭО часто часто метастазируют в печень, но могут затрагивать также и другие участки, включая брыжейку и брюшину, что может привести к хронической кишечной непроходимости, ишемии, потере веса и недостаточности питания. Также возможно метастазирование в кости и лимфатические узлы.

В случае метастазирования в печень у пациентов могут развиваться симптомы, связанные с опухолевым ростом (включая боль, желтуху и чувство раннего насыщения), или секреторные симптомы, такие как приливы жара и диарея.

В случае метастатических высокодифференцированных карциноидных опухолей нарушения функции печени могут отсутствовать даже при наличии гепатомегалии.

в) Влияние синдрома множественной эндокринной неоплазии на желудочно-кишечный тракт. МЭН-1 является редким заболеванием с аутосомно-доминантным типом наследования, приводящим к образованию опухолей паращитовидных желез, передней доли гипофиза и энтеропанкреатических эндокринных клеток. Желудочно-кишечные проявления сильно зависят от островковых клеток поджелудочной железы или опухолей желудочно-кишечного тракта, которые становятся основным опасным для жизни проявлением МЭН-1. Примерно у 30% пациентов с МЭН-1 обнаруживаются функционирующие опухоли островковых клеток поджелудочной железы или эндокринных клеток желудочно-кишечного тракта, которые клинически проявляются вызванным гастриномой синдромом Золлингера-Эллисона, приводящим к развитию пептических язв. В некоторых случаях клинически «нефункционирующие» нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы могут быть злокачественными и метастазировать в печень.

У пациентов с МЭН-1 и синдромом Золлингера-Эллисона гастринома часто имеет небольшие размеры и расположена мультифокаль-но, и при скрининге опухоль легко может быть пропущена. Гастринома, как в составе МЭН-1, так и спорадическая, чаще всего локализуется в двенадцатиперстной кишке, в то время как опухоли МЭН-1, обнаруженные в поджелудочной железе, обычно не секретируют гастрин. Смертность от злокачественного распространения гастриномы, ассоциированной с МЭН-1, может быть ниже, чем от спорадической гастриномы, а метастазы могут распространяться в местные лимфатические узлы; прогноз, однако, остается довольно благоприятным. Диагноз синдрома Золлингера-Эллисона может быть поставлен через 3—6 лет от начала заболевания. Синдром Золлингера-Эллисона является начальным клиническим проявлением МЭН-1 примерно у 40% пациентов. Его можно заподозрить, когда гиперсекреция гастрина приводит к возникновению множественных и рефрактерных пептических язв или диареи.

Выраженный гастроэзофагеальный рефлюкс с забросом кислого содержимого, стеаторея и потеря веса могут быть связаны с высокой скоростью секреции кислоты. У пациентов развиваются язвы, локализованные выше луковицы двенадцатиперстной кишки, с более выраженными складками желудка на рентгенограмме верхних отделов живота или при эзофагогастродуоденоскопии и без типичного анамнеза инфицирования Н. pylori или злоупотребления нестероидными противовоспалительными препаратами. Такие язвы устойчивы к медикаментозному лечению и часто рецидивируют. Может присутствовать семейный анамнез язвенной болезни и/или других проявлений МЭН-1. Диагностика должна включать измерение концентрации гастрина и хромогранина А в сыворотке крови, проведение стимуляционной пробы с секретином, пробы с глюкагонатом кальция и исследования секреции соляной кислоты.

Для определения локализации опухоли и стадии процесса дополнительно проводятся инструментальные исследования, которые включают спиральную контрастную трехфазную компьютерную томографию, магнитно-резонансную томографию, сцинтиграфию соматостатиновых рецепторов/ позитронно-эмиссионную томографию с использованием 68Ga-DOTATATE и эндоскопическое ультразвуковое исследование с обнаружением образования с проведением тонкоигольной аспирационной биопсии и последующего гистологического исследования. Решающими диагностическими исследованиями при МЭН-1 являются лапаротомия, пальпация и интраоперационное ультразвуковое исследование.

МЭН-2 — редкое аутосомно-доминантное заболевание, подразделяемое на типы 2А (МЭН-2А) и 2В (МЭН-2В). МЭН-2А характеризуется развитием медуллярного рака щитовидной железы, феохромоцитомы и первичной гиперплазии паращитовидных желез. Один из четырех вариантов МЭН-2А ассоциирован с болезнью Гиршпрунга, которая, в свою очередь, приводит к развитию патологии желудочно-кишечного тракта. Болезнь Гиршпрунга возникает при отсутствии вегетативных ганглионарных клеток в дистальном отделе парасимпатического сплетения толстой кишки. Это приводит к функциональной обструкции и расширению кишечника проксимальнее области, в которой отсутствуют ганглиозные клетки.

Болезнь Гиршпрунга может проявляться как в семейной, так и в спорадической форме с вовлечением мутаций в гене RET. Диагноз болезни Гиршпрунга обычно устанавливается в неонатальном периоде при развитии дистальной кишечной непроходимости, проявляющейся вздутием живота, рвотой желчью или отсутствием отхождения мекония или стула. Менее часто болезнь Гиршпрунга манифестирует в возрасте старше 3 лет и редко в детском или взрослом возрасте. Диагностика болезни Гиршпрунга основывается на трех уровнях вероятности наличия заболевания: высоком (ранние проявления в возрасте 0 до 3 мес), умеренном (от 6 мес до 3 лет) и низком (в основном трудно поддающийся лечению запор).

Специфические методы исследования варьируются от рентгенографии брюшной полости до бариевой клизмы, аноректальной манометрии и биопсии прямой кишки. Окончательным методом лечения болезни Гиршпрунга является хирургическое вмешательство, в то время как наиболее частыми долгосрочными ее осложнениями являются недержание кала, запор и энтероколит.

г) Влияние болезни фон Гиппеля-Линдау на желудочно-кишечный тракт. Болезнь фон Гиппеля-Линдау — это наследственный аутосомно-доминантный синдром, проявляющийся развитием множества доброкачественных и злокачественных опухолей. Средний возраст при первичном обращении составляет примерно 26 лет. Клинические проявления болезни фон Гиппеля-Линдау включают наличие опухолей центральной нервной системы (гемангиобластома сетчатки, мозжечка, спинного мозга или ствола головного мозга; опухоль эндолимфатического мешка) и внутренних органов (почечно-клеточная карцинома или кисты придатков кишки и цистаденома мезонефрического происхождения, т.е. цистаденома широкой связки, цистаденома придатка яичка, а также феохромоцитома). Поражение желудочно-кишечного тракта проявляется частым возникновением (>70%) серозной цистаденомы и нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы.

Простые кисты поджелудочной железы и серозная цистаденома могут вызывать боль и дискомфорт в эпигастрии, а реже — панкреатит и панкреатическую недостаточность с изменениями характеристик стула и работы пищеварительной системы. Напротив, нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы способны секретировать определенные пептиды, такие как вазоактивный интестинальный пептид, что приводит к развитию диареи, и инсулин (вызывает эпизоды гипогликемии), хотя эти секреторные процессы очень медленные. Эти опухоли также могут метастазировать в печень. Из-за медленного прогрессирования поражения поджелудочной железы они обнаруживаются случайно во время мониторинга заболеваний почек. Согласно современным представлениям, хирургическое лечение нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы требуется, если ее диаметр превышает 2 см при расположении в головке поджелудочной железы или 3 см при расположении в теле или хвосте поджелудочной железы. При меньшем размере образований и бессимптомном течении достаточно ежегодного наблюдения.

- Читать "Взаимосвязь микробиоты кишечника и эндокринной системы"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 18.1.2023