Рецепторы лекарственных средств - агонисты, антагонисты

Фармакология:

Рецепторы лекарственных средств - агонисты, антагонисты

Большинство рецепторов представляет собой белковые макромолекулы. При связывании агониста с рецептором изменяется конформация белковой молекулы, что сопровождается изменением внутриклеточных процессов, определяющих реакцию на лекарственный препарат. Например, активация бета-адренорецепторов катехоламином (первичный медиатор) повышает активность аденилатциклазы, ускоряющей образование цАМФ {вторичный медиатор), регулирующего активность нескольких ферментативных систем, активирующих клетку.

Влияние лекарственных веществ на рецепторы может опосредоваться также воздействием на функцию мембранных ионных каналов, тесно связанных с рецепторами (например, блокаторами кальциевых каналов).

Изучение связывающей способности рецепторов с использованием радиолигандов показало, что количество рецепторов не постоянно, а изменяется при разных обстоятельствах. Когда ткани длительно подвергаются воздействию агониста, число рецепторов уменьшается (понижающая регуляция), и это может привести к развитию тахифилаксии (утрата эффективности препарата при повторном частом его применении), например бронхорасширяющего действия симпатомиметиков при бронхиальной астме.

Длительное воздействие антагонистов сопровождается образованием новых рецепторов (повышающая регуляция). Поэтому резкая отмена бета-адреноблокаторов у больных, страдающих стенокардией или аритмией, может сопровождаться ухудшением состояния, так как катехоламины, циркулирующие в крови, будут оказывать сильное действие в связи с увеличением количества бета-адренорецепторов (см. длительное применение препаратов).

Агонисты. Лекарственные вещества, стимулирующие рецепторы, сходны с природными медиаторами или гормонами. Их ценность при патологических состояниях состоит в том, что они обладают большей устойчивостью, чем истинные медиаторы, по отношению к разрушающим веществам, поэтому их действие продолжительнее такового природных веществ, эффекты от которых они имитируют. Например, бронхорасширяющее действие сальбутамола продолжительнее, чем адреналина.

Антагонисты (блокаторы) рецепторов близки к природным агонистам, поэтому рецептор «узнает» их; антагонисты занимают рецепторы, не активируя ответной реакции, и тем самым препятствуя (блокируя) проявлению эффектов природных агонистов. Препараты, занимающие и не активирующие рецепторы, называются чистыми антагонистами. Рецепторы, занятые агонистами с низкой эффективностью, недоступны для последующей дозы агониста с высокой эффективностью, и в этой определенной ситуации агонист с низкой эффективностью действует как антагонист. Это относится прежде всего к опиоидам.

Частичные агонисты. Некоторые лекарственные средства, блокирующие рецептор, способны частично стимулировать его, т.е. обладают свойствами как антагониста, так и агониста. О таких веществах говорят, что они обладают частичной активностью агониста. Пиндолол и окспренолол относятся к бета-адреноблокаторам и имеют свойства частичных агонистов. Их нередко называют бета-блокаторами с внутренней симпатомиметической активностью в отличие от пропранолола, не обладающего свойствами агониста и поэтому представляющего собой чистый антагонист.

У больных бета-блокада может достигаться приемом как пропранолола, так и пиндолола, т.е. устраняется тахикардия, вызванная физической нагрузкой, но скорость сердечного ритма в покое ниже при приеме пропранолола. Такие различия в действии очень важны в клинической практике.

Инвертируемые агонисты. Некоторые вещества оказывают влияние, которое специфически противоположно действию агонистов. Бензодиазепины, действуя как агонисты на бензодиазепиновые рецепторы в центральной нервной системе, вызывают седативный и транквилизирующий эффекты, расслабление мышц, а также контролируют судороги; вещества, называемые (3-карболинами, связываясь с этими же рецепторами, вызывают стимуляцию, возбуждение, повышение мышечного тонуса и судороги. Это и есть инвертируемые агонисты. Оба типа лекарственных препаратов регулируют действие медиатора — гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК).

Связывание с рецептором (и наоборот). Если связывание лекарственного препарата с рецептором слабое (водородные, ван-дер-ваальсовы, электростатические связи), то оно легко- и быстрообратимо; если же оно прочное (ковалентные связи), то оно необратимо. Антагонист, обратимо связывающийся с рецептором, может быть вытеснен из рецептора массированным действием агониста (и наоборот). При увеличении концентрации агониста в достаточной степени (конкуренция) реакция рецептора восстанавливается.

Это явление нередко наблюдают в клинической практике. Если у больного, принимающего бета-адреноблокаторы, при физической нагрузке учащается пульс по сравнению с его частотой в покое, это свидетельствует о способности его симпатической нервной системы высвобождать то количество норадреналина (агонист), которое устраняет блокирующее действие использованной дозы препарата.

Увеличение дозы бета-адреноблокатора может ограничить или даже полностью нивелировать тахикардию, вызванную физической нагрузкой, что свидетельствует о большей выраженности блокады, которая усиливается из-за большого количества препарата, способного конкурировать с эндогенным медиатором. Поскольку агонист и антагонист конкурируют за связь с рецептором по закону действующих масс, эти взаимоотношения лекарственных средств получили название конкурентного антагонизма. При графическом изображении зависимости эффекта от логарифма дозы и использовании данных изучения реакции на агонист, опосредуемой через рецептор, на изолированных тканях или целом организме здорового человека получают S-образную (сигмоидную) кривую, центральная часть которой образует прямую линию. Если при повторном измерении в присутствии антагониста кривая, параллельная первой, смещается вправо, это свидетельствует о конкурентном взаимодействии агониста и антагониста {конкурентный антагонизм).

К лекарственным препаратам, необратимо связывающимся с рецепторами, относится феноксибензамин (а-адреноблокатор). Поскольку он не может быть вытеснен из рецептора, увеличение концентрации агониста не полностью восстанавливает ответную реакцию на стимуляцию рецептора. Антагонизм этого типа называют необратимым.

Кривые, графически изображающие логарифм доза — эффект для агониста в отсутствие и в присутствии неконкурирующего антагониста, не параллельны. Некоторые токсины действуют именно таким образом, например а-бунгаротоксин, входящий в состав ядов некоторых змей и пауков. Они необратимо связываются с рецепторами ацетилхолина и поэтому используются в фармакологических исследованиях. Нормализация реакции после необратимого связывания происходит только после элиминации лекарственного вещества из организма и синтеза новых рецепторов. По этой причине действие подобных препаратов продолжается и после прекращения их введения. В клинической практике препараты, необратимо связывающиеся с рецепторами, используются редко.

- Рекомендуем вам также статью "Влияние лекарств на ферменты - обратимое, необратимое"

Оглавление темы "Фармакология":