Дофаминергические препараты: амантадин, бромокриптин, лисурид, каберголин

Фармакология:

Дофаминергические препараты: амантадин, бромокриптин, лисурид, каберголин

Действие других препаратов состоит в имитации эффектов дофамина, эндогенного агониста, стимулирующего оба типа дофаминовых рецепторов D1 и D2. Именно последний вместе со стимуляцией аденилил-циклазы является главной мишенью при болезни Паркинсона; однако непрерывная стимуляция D1, возможно, усиливает ответную реакцию на стимуляцию D2, несмотря на антагонистическое ингибирующее действие на аденилилциклазу.

Основные проблемы, связанные с использованием дофамина (т.е. пролекарства леводопы), обусловлены коротким t1/2 и, возможно, являются следствием синтеза больших количеств субстрата для окислительного пути МАО (см. ниже). С другой стороны, существуют проблемы, связанные с разработкой синтетических альтернативных средств, такие как:
• восстановление «правильного» равновесия между стимуляциями D1 и D2 (сам дофамин характеризуется слабой селективностью к D1 в тест-системах, но его чистый эффект in vivo определяется также относительными количеством и локализацией рецепторов, что у лиц с болезнью Паркинсона отличается от нормы;
• устранение периферических нежелательных эффектов, связанных главным образом с желудочными D2-рецепторами;
• синтез полных, а не частичных агонистов.

Амантадин предвосхитил открытие подтипов дофаминовых рецепторов. В качестве противовирусного средства его назначали от гриппа больным паркинсонизмом, при этом был замечен положительный эффект в отношении последнего заболевания. Эти два фармакологических свойства препарата, возможно, не связаны между собой. Амантадин действует, повышая синтез и высвобождение дофамина и угнетая процесс его обратного захвата нейронами. Он также обладает небольшим антимускариновым (холинонергическим) эффектом. Препарат менее эффективен, чем леводопа, действие которого он немного усиливает.

Амантадин более эффективен, чем обычные холинергические (антимускариновые) средства, в сочетании с которыми он проявляет аддитивный эффект. Его преимущества состоят в простоте применения (начальная доза внутрь составляет 100 мг/сут, ее увеличивают вдвое или втрое ежедневно, более высокие дозы требуются редко) и относительно небольшом числе побочных эффектов, которые включают отек голеностопного сустава (возможно, вследствие локального действия на кровеносные сосуды), постуральную гипотензию, мраморную кожу и нарушения со стороны центральной нервной системы — бессонницу, галлюцинации и изредка судорожные припадки.

Бромокриптин (Парлодел) (производное спорыньи) — агонист D2-рецепторов, но также является слабым антагонистом а-адренорецепторов; обычно используется в сочетании с леводопой. Бромокриптин быстро всасывается, его t1/2 составляет 5 ч, поэтому он действует мягче, чем леводопа, -- преимущество для больных, у которых последняя вызывает ухудшение состояния по окончании действия принятой дозы. Лечение начинают с очень низкой дозы, повышая ее приблизительно через каждую неделю в соответствии с реакцией больного.

Из побочных эффектов чаще всего отмечают тошноту и рвоту. Они корригируются домперидоном, хотя по мере продолжения приема препарата имеют тенденцию к уменьшению. Постуральная гипотензия может стать причиной головокружения или обморока. Большие дозы вызывают спутанность сознания, сновидения и галлюцинации, а при длительном применении — плеврит и ретроперитонеальный фиброз.

Лисурид (Реванил) (t1/2 2 ч) и перголид (t1/2 6 ч) подобны бромокриптину, хотя последний также стимулирует D1 -рецепторы.

Каберголин характеризуется t1/2, составляющим более 80 ч, что делает препарат пригодным для использования один раз в день (или даже дважды в неделю), однако в клинической практике при болезни Паркинсона его применение все еще ограничено.
Хинаголид является другим D2-агонистом.

- Рекомендуем вам также статью "Дофаминергические препараты: апоморфин, селегелин"

Оглавление темы "Клиническая фармакология в неврологии":