С ВИЧ-инфекцией ассоциированы различные аномалии В-клеток, в том числе усиленная пролиферация В-клеток, поликлональная гипергаммаглобулинемия и повышенная продукция определенных В-клеточных цитокинов. Эти явления могут быть связаны с развитием реактивной лимфоаденопатии, которая часто наблюдается на ранних стадиях ВИЧ-инфекции. Скорее всего, за пролиферацию В-клеток стимулируют такие цитокины, как IL-6 и IL-10, вырабатываемые различными клетками, в особенности моноцитами, но также и В-клетками, фибробластами, эндотелиальными клетками и клетками мозга.

Пролиферация В-клеток наступает в результате их инкубации либо с цельными вирусными частицами ВИЧ, либо только с очищенным вирусным белком gp41 оболочки ВИЧ. В некоторых В-клетках пролиферацию можно индуцировать белком оболочки gp120, который связывается с Vh3-доменом иммуноглобулинов.

Согласно одной теории, усиленная пролиферация В-клеток может рассматриваться как состояние, предшествующее и предрасполагающее к хромосомным аберрациям, которые могут привести к развитию злокачественного процесса. Размножение В-клеток в ответ на хроническую антигенную стимуляцию (например, при инфекции вирусом Эпштейна-Барр) считают причиной развития большого количества В-клеточных лимфом, которые появляются у реципиентов органных трансплантатов, находящихся на перманентной иммунодепрессивной терапии. Таким образом, появление В-клеточных лимфом, как и саркомы Капоши, является достаточно ожидаемым событием при ВИЧ-инфекции.

Иммуносупрессия, как и в случае с саркомой Капоши, может влиять на развитие лимфом за счет уменьшения соответствующего противоопухолевого клеточно-опосредованного иммунного ответа.

Свой вклад в патогенез лимфом, как и в случае саркомы Капоши, очевидно, вносит и стимуляция пролиферации В-лимфоцитов цитокинами, продуцируемыми в повышенных количествах на фоне ВИЧ-инфекции. Повышенный уровень IL-10, являющийся следствием гиперактивности промотора гена IL-10, регистрируют в некоторых случаях в сыворотке ВИЧ-инфицированных пациентов, что предшествует развитию В-клеточных неходжкинских лимфом. В результате обычно развивается широко распространенный опухолевый процесс с локализацией вне лимфоидных органов.

Несмотря на то, что В-клеточные лимфомы были описаны у мужчин-гомосексуалистов одновременно с открытием СПИДа, только в 1985 г. Центр по контролю за заболеваемостью (CDC, Atlanta) пересмотрел инструкции и включил лимфомы в число индикаторных заболеваний на фоне ВИЧ-инфекции. В-клеточные лимфомы в 60-100 раз чаще встречаются у пациентов, больных СПИДом, чем среди основной популяции населения.

Такие неходжкинские лимфомы чаще обнаруживаются у пациентов с низким содержанием CD4+-клеток, особенно если их количество меньше 100. У пациентов с количеством CD4+-клеток, превышающим 350 клеток/мкл, риск развития заболевания невелик. В одном статистическом обзоре было показано, что из 36000 вновь диагностированных случаев лимфом в 1990 году от 8 до 20% приходилось на долю ВИЧ-инфицированных пациентов. Согласно еще одному исследованию, в котором проанализированы ВИЧ-инфицированные, обследованные до 1990 г., у 30% пациентов со СПИДом были обнаружены лимфомы.

Характеристики В-клеточных лимфом при ВИЧ-инфекции:
• В 60-100 раз чаще встречаются у пациентов со СПИДом, чем среди основной популяции населения
• Чаще встречаются у пациентов с количеством CD4+- клеток < 100/мкл
• Диагноз «лимфома» ставится до 30% пациентам со СПИДом
• От 5 до 20% пациентов со СПИДом имеют диагноз В-клеточной лимфомы в качестве первого или второго диагноза манифестировавшего индикаторного заболевания
• У ВИЧ-инфицированных пациентов, гетерозиготных по Д32-делеции CCR5, лимфомы встречаются реже
• У ВИЧ-инфицированных людей с полиморфизмом по SDF-1 чаще развивается такая злокачественная опухоль
• Чаще встречается у мужчин, чем у женщин
• В два раза чаще встречается у людей европейской расы
• Обычно поражает и другие ткани, помимо лимфатических узлов
• В 40-60% опухолей за пределами мозга обнаруживается ВЭБ. Все лимфомы мозга содержат ВЭБ.
• Большинство лимфом имеют моноклональное происхождение
• Могут быть связаны с усилением выработки цитокинов, в частности IL-6 и IL-10

Более того, у 5-20% пациентов со СПИДом В-клеточная лимфома может быть первой или последующей клинической манифестацией основного заболевания. Также были описаны генетические факторы риска; люди, гетерозиготные по Д32 делеции в гене рецептора к хемокинам CCR5, менее подвержены риску развития лимфом, а у пациентов с полиморфизмом по гену SDF-1 чаще развивается эта форма опухоли. Для ассоциированных со СПИД лимфом характерна локализация вне лимфоузлов, опухоли обнаруживают в кишечнике, ЦНС, костном мозге, печени.

Ассоциированные с ВИЧ-инфекцией В-клеточные лимфомы в два раза чаще встречаются у людей европеоидной расы, чем у негроидной, и чаще у мужчин, чем у женщин. Лимфомы встречаются у ВИЧ-инфицированных пациентов, принадлежащих ко всем известным группам риска. Это отличает лимфомы от саркомы Капоши, которая встречается существенно чаще у мужчин, вступающих в половые контакты с мужчинами.

Агрессивные В-клеточные лимфомы, часто встречающиеся при ВИЧ-инфекции, гистологически классифицируются на диффузные крупноклеточные (включающие как крупноклеточные, так и иммунобластные лимфомы) и подобные лимфоме Беркитта (Burkitt's lymphoma-like). Выделение всего двух этих разновидностей лимфом является упрощением классификации на несколько подтипов, которая ранее использовалась для не-ходжкинских лимфом у неинфицированных ВИЧ пациентов. Мелкоклеточные недифференцированные лимфомы (Беркитта, или Беркиттподобные) у ВИЧ-инфицированных пациентов встречаются по меньшей мере в 1000 раз чаще, чем в основной популяции населения США.

Около 20-30% лимфом у ВИЧ-инфицированных пациентов относятся к этому типу, в отличие от В-клеточных лимфом, развивающихся у реципиентов органных трансплантатов, находящихся на иммунодепрессивной терапии, среди которых только около 1% лимфом имеют гистологические признаки лимфомы Бер-китта.

Особый тип В-клеточной лимфомы, получивший название «первичной эффузионной лимфомы», был описан у ВИЧ-инфицированных пациентов и связан с инфекцией вирусом герпеса 8-ого типа (HHV-8). У этих пациентов обнаруживаются экссудаты в асцитной, плевральной и перикардиальной полостях, содержащие злокачественные клетки, часто в отсутствие каких-либо солидных образований. Прогноз неблагоприятный. У злокачественных В-клеток, идентифицируемых по обнаружению генетических признаков перестройки иммуноглобулиновых генов, на мембране, как правило, отсутствуют В-клеточные маркеры.

Первичные лимфомы мозга (лимфомы ЦНС) преимущественно состоят из клеток иммунобластного или крупноклеточного типа (не Беркитта) и одинаково часто встречаются в любом возрасте. Первичные лимфомы мозга составляют 25% от всех лимфом у ВИЧ-инфицированных пациентов; такая лимфома была выявлена у ВИЧ-инфицированного младенца младше 1 года. Во всех СПИД-ассоциированных первичных лимфомах мозга обнаруживается вирус Эпштейна-Барр, но герпес-вирус 8-ого типа (HHV-8) не обнаруживается. Симптомы, наблюдающиеся у этих пациентов, включают в себя судорожные припадки, головную боль, очаговые неврологические нарушения, параличи черепно-мозговых нервов и нарушения психического состояния. Иногда у пациентов наблюдаются изменения личности.

Клинические проявления у пациентов с первичными лимфомами ЦНС часто невыражены, и многие из них диагностируются только при аутопсии. Обычно количество CD4+-клеток на момент постановки диагноза составляет <50/мкл.

Вирус Эпштейна-Барр, часто обнаруживаемый при эндемической лимфоме Беркитта, не является необходимым условием развития лимфом этого типа у ВИЧ-инфицированных; только в 40-60% лимфомных опухолей за пределами мозга обнаруживают этот вирус.

В некоторых работах было показано, что разрастание ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр диффузных крупноклеточных лимфом связано с потерей цитотоксических анти-ВЭБ Т-лимфоцитов, что сопровождается повышением уровня вирусемии по ВЭБ. Вышедший из-под контроля со стороны иммунной системы, вирус Эпштейна-Барр, вероятно, индуцирует усиленную пролиферацию В-клеток, что в некоторых случаях может приводить к злокачественной трансформации.

При интенсивном делении клеток могут происходить молекулярные и кариотипические изменения, приводящие к возникновению генетического разнообразия клеток и селекции вариантов клеток, способных к автономному росту. Эти процессы, очевидно, непосредственно связанные с вирусом Эпштейна-Барр, могут преимущественно протекать в мозге.

В случае других опухолей стимулом для пролиферации может являться аномальная продукция цитокинов. Одна из иммунофенотипических особенностей, которая характерна для большинства лимфом при СПИДе и может объяснять отсутствие ВЭБ-инфекции, состоит в отсутствии экспрессии рецептора для комплемента, который является и рецептором для вируса Эпштейна-Барр, CD21 на поверхности клеток.

- Читать "Механизмы развития В-клеточной лимфомы при ВИЧ"

1. Эпидемиология В-клеточных лимфом при ВИЧ
2. Механизмы развития В-клеточной лимфомы при ВИЧ
3. Клиника В-клеточной лимфомы при ВИЧ
4. Анальный рак при ВИЧ и его причины
5. Механизмы развития рака анального канала
6. Рак шейки матки при ВИЧ и ее причины
7. Резюме по онкологическим заболеваниям у ВИЧ-инфицированных
8. Факторы способствующие прогрессированию ВИЧ-инфекции (кофакторы)
9. Влияние герпесвируса на течение ВИЧ-инфекции
10. Влияние вирусных инфекций на течение ВИЧ-инфекции