Токсичность лекарств для лечения ВИЧ
Несмотря на то, что современные противовирусные препараты обладают выраженным положительным действием в отношении ВИЧ-инфекции и развития заболевания, их побочные эффекты могут очень негативно влиять на организм инфицированных людей. К таким эффектам относятся нарушения распределения жира в организме и жирового и углеводного обмена, сердечные заболевания и нарушения работы поджелудочной железы, почек и печени.
а) Нарушения жирового обмена от лекарств для лечения ВИЧ. Рассматривая нарушения жирового обмена, необходимо различать липоатрофию (т.е. потерю жировой массы в подкожной клетчатке, особенно конечностей) и липогипертрофию (иногда называемую липодистрофией) (т.е. накопление жировых отложений в брюшной полости и в области ягодиц, отражающее увеличение количества висцерального жира и жировых отложений в верхней части туловища).
Липоатрофия чаще поражает нижние конечности, чем верхнюю часть тела, и связана с потерей подкожной жировой клетчатки. Она не имеет отношения к ВИЧ-индуцированной кахексии, при которой наблюдается общая потеря массы тела и мышечной массы.
Связь между липоатрофией и липогипертрофией отсутствует. Обычно у лиц с липогипертрофией реже развивается липоатрофия. Важно отметить, что у ВИЧ-инфицированных лиц происходит более выраженная потеря жировой массы по сравнению с неинфицированными людьми во всех периферических и центральных тканях тела. Если ВИЧ-инфицированный мужчина или женщина набирают вес, то у них наблюдается тенденция к накоплению жира в верхней части туловища и висцеральных депо по сравнению с неинфицированными людьми. Степень риска развития липоатрофии сходна для мужчин и женщин, но липогипертрофия чаще развивается у женщин.
По существу, противоретровирусные препараты, действие которых связано с развитием липоатрофии, по-видимому, не вызывают развития центральной липогипертрофии. Развитие липоатрофии, не обязательно сопровождающееся развитием липогипертрофии, связано с использованием специфических противоретровирусных препаратов, особенно d4T и в меньшей степени АЗТ и ИП, например индинавира.
Использование NVP вызывает уменьшение количества висцеральной жировой ткани. Развитие липоатрофии зависит от возраста, продолжительности лечения и чаще встречается у представителей европеоидной расы. Механизмы развития липоатрофии могут быть связаны с нарушением дифференцировки адипоцитов, токсическим действием на митохондрии и апоптозом адипоцитов, возможно, опосредованным действием цитокинов, например ФНО-а.
При липогипертрофии происходит накопление жировых отложений в брюшной полости или в задней шейной области (например, «вдовий горб»), которое развивается по мере продолжительности лечения, с возрастом, при увеличении тяжести заболевания и на фоне использования ИП. Многие из этих метаболических расстройств связаны с нарушением работы митохондрий, однако точные доказательства этого отсутствуют. На фоне самой ВИЧ-инфекции наблюдается уменьшение количества митохондриальной ДНК, которое становится наиболее выраженным при лечении NRTI. В связи с этим определенные белки ВИЧ, например Tat, Vpr и протеазы могут вызвать повреждение митохондрий и апоптоз.
Токсическое действие на митохондриальную ДНК приводит к развитию лактоцидоза, жировой дистрофии печени, миопатий, кардиомиопатии, периферической нейропатии и панкреатита.
При назначении ИП развиваются наиболее тяжелые метаболические побочные эффекты от проведения HAART. К ним относятся повышение концентрации триглицеридов, липопротеинов очень низкой плотности (ЛОНП) и холестерола, а также снижение толерантности к глюкозе. Исследования ВИЧ-отрицательных добровольцев показали, что некоторые ИП (например, индинавир) вызывают развитие выраженной инсулинорезистентности и нарушений углеводного метаболизма, но не влияют на концентрацию триглицеридов и свободных жирных кислот.
Другие ИП, в частности лопинавир и ритонавир, вызывают увеличение концентраций триглицеридов и свободных жирных кислот, оказывая меньшее влияние на метаболизм глюкозы. Атазанавир мало влияет на углеводный и липидный обмен. Некоторые исследователи также сообщали о повышении концентраций адипонектина и TNF на фоне лечения ИП. Кроме того, некоторые ИП также обладают токсическим действием за счет уменьшения дифференцировки адипоцитов. Гиперлипидемия на фоне приема ИП также может быть обусловлена нарушением деградации аполипопротеина В протеосомами.
Некоторые исследования показали, что gp120 может угнетать высвобождение гормона роста и, таким образом, вызывать уменьшение мышечной массы тела. Выработка TNF связана с активацией иммунитета и также вызывает развитие инсулинорезистентной липоатрофии. Кроме того, повышенная концентрация кортизола у пациентов, принимающих NNRTI, может влиять на развитие некоторых метаболических расстройств. Эти результаты требуют дальнейших подтверждений. Важно подчеркнуть, что, как отмечалось выше, у ВИЧ-инфицированных пациентов, не получавших лечения, особенно при низкой концентрации CD4+-клеток (<100 клеток/мкл), наблюдается патологическая потеря жировой массы, особенно нижних конечностей. Таким образом, по-видимому, проведение ВАПРТ усиливает вероятность развития нарушений жирового обмена, сопровождающих ВИЧ-инфекцию.
б) Патологии сердца от лекарств для лечения ВИЧ. Ведутся дискуссии по поводу того, какая комбинация противоретровирусных препаратов и ИП особенно сильно влияет на увеличение риска развития инфаркта миокарда и других сердечно-сосудистых заболеваний. Исследование профиля проатеросклеротического действия этих препаратов (увеличения холестерола ЛОНП и инсулинорезистентности) показало, что сочетание лечения с приемом ИП приводит к повышению риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, чем сочетание лечения с NNRTI (которое приводит к повышению холестерола липопротеинов высокой плотности, обладающих защитным действием).
Однако препараты обоих классов (за исключением атазанавира) обычно вызывают увеличение холестерола ЛНП. Следовательно, остается неизвестным, какой метод лечения приводит к повышению риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.
в) Патологии костной ткани. При ВИЧ-инфекции наблюдается увеличение риска развития остеопении и в меньшей степени остеопороза. Недавно проведенные исследования также показали увеличение риска переломов. Однако не удается четко выявить факторы, действие которых связано с развитием остеопении и остеопороза. Тем не менее некоторые исследования показали, что ремоделирование костной ткани связано с проведением HAART. Остеонекроз чаще обычного наблюдается у ВИЧ-инфицированных пациентов. Основным фактором риска его развития является предшествующее применение глюкокортикоидов.
г) Токсические эффекты лекарств для лечения ВИЧ у детей. Антагонисты фолиевой кислоты, например триметоприм, могут увеличивать риск несращения нервной трубки, пороков развития сердечно-сосудистой системы, ротовой полости и мочевыводящих путей у младенцев, матери которых принимали эти препараты. Эфавиранз не назначают беременным женщинам в связи с риском тератогенного действия, особенно развития дефектов нервной трубки.
д) Лечение токсических побочных эффектов. Были опубликованы рекомендации для лечения метаболических осложнений проведения HAART, в том числе распределения жировой ткани, высокой концентрации холестерола и триглицеридов, лактоцидемии и патологий костной ткани. Например, некоторые исследования показали, что замещение аналога тимидинового нуклеотида тенофовиром или абаковиром может привести к уменьшению выраженности липоатрофии. Недавно проведенные опыты показали, что витамин Е может помочь в предотвращении развития нарушений липидного обмена, связанных с использованием ИП.
Кроме того, некоторые исследования указывают на то, что лечение гормоном роста и контролируемые аэробные нагрузки и упражнения на сопротивление могут уменьшить степень выраженности нарушений жирового обмена.
- Читать "Влияние лекарств для лечения ВИЧ на иммунитет"
Оглавление темы "Оценка эффективности лечения ВИЧ":- Принципы лечения ВИЧ после контакта с ним
- Болезни восстановления иммунитета на фоне лечения ВИЧ
- Современные принципы лечения ВИЧ с учетом CD4-клеток
- Проблема устойчивости ВИЧ к лекарствам
- Механизмы появления устойчивых к лекарствам ВИЧ
- Стратегии лечения в случае устойчивости ВИЧ
- Клеточные резервуары ВИЧ на фоне лечения инфекции
- Разработки по уничтожению клеточных резервуаров ВИЧ
- Токсичность лекарств для лечения ВИЧ
- Влияние лекарств для лечения ВИЧ на иммунитет