Влияние белка gp120 ВИЧ на нервную систему
Вледствие инфицирования макрофагов или микроглии в ЦНС может продуцироваться большое количество белков ВИЧ-1. ВИЧ-инфекция первичной культуры клеток мозга приводит к апоптозу нейронов и астроцитов на фоне максимальной продукции вируса.
Как отмечали выше, считается, что развитие большого количества патологических процессов связано с действием белка оболочки gp120. Было показано, что в культуре клеток мозгового происхождения, в том числе нейронов, gp120 может проявлять токсические свойства.
Наблюдали различные изменения ультраструктуры клеток, в особенности трубчатых фибрилл. Gp120 оболочки может вызывать апоптоз эндотелиальных клеток в мозге у пациентов, больных СПИДом. Токсическое действие, возможно, связано с активацией под действием gp120 выработки IL-6 и TNF, которые, как известно, способны повреждать ЦНС. Gp120 может вызывать повреждение нервных клеток, взаимодействуя с рецепторами CXCR4 на поверхности макрофагов/ микроглии. Этот процесс приводит к высвобождению факторов, индуцирующих апоптоз, например SDF-1.
Кроме того, белки оболочки ВИЧ способны вызывать повреждение мембраны непосредственно или путем активации через клеточные рецепторы активности тирозинкиназ в клетках мозга, что имеет токсичные последствия. Этот вирусный белок (gp120) может изменять проницаемость клеточной мембраны и ее электрический потенциал, влияя на транспорт ионов и состояние кальциевых каналов.
В культуре клеток последствия такого воздействия могут быть усилены при добавлении глюкокортикоидов и, напротив, купированы при добавлении эстрадиолов.
Токсическое действие gp120, в частности, связано с выработкой оксида азота и может осуществляться через N-метил-О-аспартатные (NMDA) рецепторы. Квинолиновая кислота также участвует в этом процессе. Таким образом, антагонисты NMDA могут ослаблять токсическое действие gp120.
Изменение активности астроцитов под действием gp120 способно оказывать влияние на нейроны. Негативное воздействие gp120 на b-адренэргическую регуляцию астроцитов и микроглии было показано в исследованиях на клетках крысы (2506). Кроме того, gp120 может активировать секрецию TNF, эндотелина-1 и других веществ, потенциально обладающих нейротоксическим действием.
Усиление экспрессии адгезивных молекул и изменение механизмов передачи сигнала в клетке, происходящее под действием gp120 (а также Tat), в астроцитах и микроглие усиливает связывание моноцитов с этими клетками и, возможно, таким образом играет роль патогенного фактора.
Наконец потенциальная токсичность gp120 в ЦНС была показана в исследованиях на трансгенных мышах, экспрессирующих белки оболочки ВИЧ-1 под контролем промотора глиального фибриллярного кислого белка (GFAP) или промотора легкого гена нейрофиламентов.
У животных, экспрессирующих gp120, была обнаружена массивная вакуолизация дендритов и уменьшение количества нейронов. Кроме того, в мозге наблюдали распространенный реактивный астроцитоз, в особенности в участках высокой экспрессии мРНК gp120. Как отмечали выше, такие патологические изменения часто встречаются у пациентов, инфицированных ВИЧ-1.
Точная локализация белков Nef и Vif, связанных с сердцевиной, до сих пор не установлена.
Использованы рекомендованные сокращения названий вирусных белков.
Потенциальная роль gp120 в нейропатогенезе ВИЧ-инфекции:
• Вызывает гибель клеток мозга человека в культуре
• Вызывает гибель нейрональных клеток грызунов в культуре
• При внутримозговом введении вызывает гибель нейронов мозга крысы
• В культурах мозговых клеток вызывает выработку IL-6 и TNF (астроциты и макрофаги), которые могут оказывать токсическое действие и индуцировать апоптоз эпителиальных клеток
• Взаимодействует с CXCR4 на моноцитах/макрофагах, что приводит к повреждению нейронов вследствие выработки SDF-1
• Через рецепторы стимулирует активность тирозинкиназы, которая токсична для клеток мозга
• Увеличивает проницаемость клеточной мембраны
• Стимулирует выработку оксида азота , оказывающего токсическое воздействие через NMDA рецепторы
• Вызывает нарушение целостности мембраны и функций астроцитов (в частности, экспрессии GFAP и ионного транспорта)
• Угнетает b-адренэргическую регуляцию активности астроцитов и функций микроглии
• Стимулирует выработку эндотелина-1 (а также TNF) макрофагами
• Стимулирует выделение нейротоксического фактора моноцитами
• Увеличивает экспрессию ICAM-1 на глиальных клетках, что приводит к усилению связывания моноцитов
• Экспрессия gp120 через GFAP промотор у трансгенных мышей вызывает развитие астроцитоза и гибель нейронов.
- Читать "Влияние белка Tat ВИЧ не нервную систему"
Оглавление темы "Поражение нервной системы при ВИЧ":- Влияние белка gp120 ВИЧ на нервную систему
- Влияние белка Tat ВИЧ на нервную систему
- Влияние белков gp41 и Nef ВИЧ на нервную систему
- Влияние белка TNF ВИЧ на нервную систему
- Влияние цитокинов на нервную систему при ВИЧ
- Влияние макрофагов на нервную систему при ВИЧ
- Влияние астроцитов на нервную систему при ВИЧ
- Влияние аутоиммунных процессов на нервную систему при ВИЧ
- Влияние ЦМВ на нервную систему при ВИЧ
- Резюме влияния ВИЧ на нервную систему