Впервые бактериальный токсин был обнаружен в 1888 г. Ру и Йерсен сообщили, что безмикробные фильтраты Corynebacterium diphtheriae обладают летальным эффектом для морских свинок. Характер патологоанатомических изменений у погибших морских свинок после введения им фильтратов напоминал изменения, развивающиеся у этих животных после заражения летальной дозой живой культуры С. diphtheriae. Стало понятно, что не сам микроб, размножаясь в тканях макроорганизма, вызывает их поражение, а что эти поражения развиваются в результате действия специфических бактериальных продуктов, совокупность которых и стали называть «токсином».

В последующем было обнаружено, что бесклеточные фильтраты Clostridium botulinum и Clostridium tetani также обладают летальным эффектом в отношении экспериментальных животных. Со временем число выявленных видов бактерий, способных продуцировать токсины, существенно увеличилось. Здесь уместно еще раз подчеркнуть, что «токсином» сначала называли стерильные культуральные фильтраты патогенных бактерий, которые обладали токсическим эффектом при введении их экспериментальным животным. По мере накопления фактического материала выяснилось, что такие культуральные фильтраты содержат в своем составе целый ряд биологически активных веществ, не имеющих отношения к токсичности. С другой стороны, сама способность того или иного бактериального вещества вызывать летальный эффект у животных, стала обязательной и характерной особенностью бактериальных токсинов.

В результате количество биологически активных веществ бактерий, включенных в категорию токсинов, существенно возросло. Классической иллюстрацией к вышесказанному является классификация токсинов, продуцируемых возбудителем газовой гангрены. В данном случае в категорию токсинов включены, помимо гемолизинов, даже протеаза, гиалуронидаза и нейраминидаза. И хотя в последнее время ферменты патогенных бактерий уже не включают в категорию токсинов, количество веществ, относящихся к этой категории, все еще достаточно велико и составляет около 150.

Таким образом, не вызывает сомнения тот факт, что в процессе жизнедеятельности патогенные бактерии продуцируют целый ряд биологически активных веществ, которые при введении их животным проявляют токсический эффект. Некоторые из этих веществ обладают токсическим эффектом не только по отношению к животным, но и к клеточным культурам, поэтому их называют цитотоксическими факторами (например, дифтерийный токсин, экзотоксин А синегнойной палочки и др.).

В то же время имеются вещества бактерий, которые вызывают гибель животных, но не обнаруживают токсического эффекта по отношению к клеточным культурам и потому их называют цитотоническими факторами (например, холерный энтеротоксин, ботулинические нейротоксины и др.). Все эти факты не только не упростили, но и усложнили ответ на вопрос, что же такое токсины.

По мере накопления фактических данных наши представления об этих загадочных веществах менялись. Например, Л. А. Зильбер характеризовал токсины как «ядовитые вещества, отравляющие организм». Имеется целый ряд сходных определений, но все они теперь представляют только исторический интерес, так как позволяют включить в категорию токсинов бесконечное число веществ различного происхождения.

В 1967 г. Bonventre и соавт. предложили сузить понятие «токсины», привязав его к определенному классу веществ. Действительно, термин «токсины» обычно используется в двух смыслах. В разговорном языке токсинами называют любое токсическое вещество, которое существует в природе. В научной литературе, особенно в бактериологии, токсинами называют специфический класс ядов (к ядам следует отнести любые вещества органической и неорганической природы, вызывающие токсический эффект для макроорганизма). Токсины как специфический класс ядов отличаются от простых химических веществ своим клеточным происхождением и белковой природой. Таким образом, было предложено термин «токсин» относить только к белковым ядам прокариотического, животного или растительного происхождения. Это не означает, что в этих живых организмах не могут встречаться яды других классов, которые не следует называть токсинами.

Целесообразность ограничения категории токсических веществ, к которым может быть применен термин «токсин», не вызывает сомнений. Но тем не менее остается необходимость дать определение этому термину. По мнению Bonventre и соавт., квалифицированы как токсины могут быть только те материалы, которые оказывают прямой токсический эффект на чувствительные клетки и ткани хозяина. Однако, как указывалось выше, имеются токсины (холерный энтеротоксин, LT-энтеротоксин и др.), не оказывающие прямого токсического действия на клетки, но обладающие выраженным токсическим эффектом на организменном уровне. Поэтому более полным является следующее определение: «Микробные токсины—это белки (простые и сложные) микробного происхождения, способные оказывать на клетки и ткани макроорганизма действие, приводящее в конечном итоге к нарушению гомеостаза последнего». Однако и это определение не может быть признано удовлетворительным, так как оно позволяет включать в категорию токсинов целый ряд продуктов, способных вызывать нарушение гомеостаза при испытании их в нефизиологических концентрациях, но во многих случаях не участвующих в формировании даже отдельных симптомов инфекционного заболевания.

На основании вышесказанного было предложено следующее определение: «Токсины — это вещества, вызывающие основной симптомокомплекс заболевания». Данное определение имеет сходство с интерпретацией такого понятия, как истинные токсины бактерий, принятого в самом начале 60-х годов XX века и относящегося к токсинам, подобным дифтерийному, ботулиническому и столбнячному. Преимущество этого определения состоит том, что оно создает методологическую платформу для направленного выделения из большого числа бактериальных продуктов только тех, которые играют наибольшую роль в патогенезе инфекционных заболеваний. Это, в свою очередь, позволяет проводить анализ данного класса веществ с целью выявления присущих им общих закономерностей, касающихся структурно-функциональных свойств, молекулярной организации и молекулярного механизма действия.

Другие же токсические вещества бактерий, которые при испытании их в нефизиологических концентрациях обладают токсическим эффектом в отношении организма, его тканей или клеток, просто не следует называть токсинами, оставив за ними частные названия, такие, например, как гемолизин, ЛПС (эндотоксин), нейраминидаза и др.

Анализ данных литературы выявил тот факт, что все вещества, отнесенные к токсинам, обнаруживают сходство молярных эффектов, кинетики биологического эффекта, молекулярной организации и молекулярного механизма действия. Все это позволяет сделать вывод, что токсины — это регуляторные элементы, действующие в гетерологичных клеточных системах вне их контроля и сдвигающие равновесие протекающих в них физиологических процессов, которые обычно обеспечивают нормальную жизнедеятельность клетки. К таким регуляторным элементам могут относиться активаторы, ингибиторы или индукторы основных процессов клетки. Вследствие сдвига равновесия в течении биохимического процесса под действием регуляторного элемента может происходить как его активация, так и ингибирование, результатом чего, в зависимости от важности этого процесса для физиологической деятельности клетки, может быть либо гибель клетки, либо аномальное ее функционирование.

Перечень токсинов, характерных для грамположительных и грамотрицательных бактерий, приведен в таблице ниже.

Следует еще раз отметить, что все бактериальные токсины обнаруживают сходство в отношении целого ряда важных свойств. Так, эти вещества синтезируются одним типом клеток (прокариоты) и воздействуют на другие типы клеток (эукариоты); действуют на клетки в чрезвычайно низкой концентрации (10^-11-10^-14 молекул); обладают сходной молекулярной организацией (состоят как минимум из двух функционально и структурно различных белков — энзиматического и рецепторного; имеют сходные звенья молекулярного механизма действия (связывание с рецепторами, активация, перемещение внутрь клетки и модификация внутриклеточных мишеней); обладают сходной кинетикой биологического эффекта — одноударный эффект предполагает, что одной молекулы на клетку достаточно, чтобы вызывать эффект; и наконец, все эти вещества обладают токсичностью. Относительные летальные дозы бактериальных токсинов различного происхождения приведены в таблице ниже.

Бактериальные токсины по силе токсичности превосходят токсины из любых других источников. Известны летальные дозы для животных и, в силу различных обстоятельств, — для человека.

- Читать далее "Молекулярная организация (строение) бактериальных токсинов"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 5.08.2019