Блеомицин (син.: Bleomycin, Blenoxane, Bleo, Bleocin)

Онкология:

Популярные разделы сайта:

Блеомицин (син.: Bleomycin, Blenoxane, Bleo, Bleocin) - механизм действия

Блеомицин (син.: Bleomycin, Blenoxane, Bleo, Bleocin). Коммерческий препарат блеомицин представляет собой смесь оригинальных гликопептидов блеомицинового ряда с мол. массой 1500, выделенных из культурального бульона Streptomyces verticillus.

Все эти пептиды содержат блеомициновую кислоту и отличаются друг от друга только по терминальной аминогруппе. Активность препарата измеряется в единицах антимикробной активности.

Наиболее активный компонент препарата — блеомицин А2 составляет 70 % смеси пептидов в коммерческом препарате. Природные блеомицины являются комплексными соединениями, содержащими переходный (меняющий валентность) металл — двухвалентную медь Cu(II), что придает им синий цвет. При начальных клинических испытаниях этот препарат вызывал флебиты у больных, и позднее был создан не содержащий меди белый апоблеомицин.

Однако при попадании в кровь блеомицин снова быстро захватывает Cu(II) из плазмы. Поступление препарата в клетку происходит путем интернализации (погружения) в цитоплазму участка клеточной мембраны, связавшегося с блеомицином. На клеточной мембране идентифицированы связывающие блеомицин сайты. Поступивший в клетку препарат попадает в цитоплазматические органеллы, затем переносится (транслоцируется) в ядро.

В клетке блеомицин подвергается ряду трансформаций, механизм которых еще не совсем изучен. Комплекс блеомицина с Cu(II) обладает низкой цитотоксичностью, но нельзя полностью исключить его роль в биологической активности препарата.

Многие экспериментальные работы свидетельствуют о том, что содержащий медь блеомицин является пролекарством, и реальное цитотоксическое действие оказывает комплекс блеомицина с железом Fe(II), так как в клетке происходит замещение меди на двухвалентное железо Fe(II). В микросомах в присутствии кислорода происходит активация препарата с образованием комплекса Fe(II)-блеомицин-О2 и затем его одноэлектронное восстановление.

Активированный препарат становится сильным окислителем биомолекул, что вызывает в клетке избыток окисленных продуктов (окислительный стресс). В настоящее время цитотоксическое действие блеомицина связывают с прямым повреждением препаратом ДНК. Внутриклеточные повреждения, вызываемые блеомицином, включают разрывы и делеции хромосом, одно- и двуните-вые разрывы ДНК. Гибель клеток при высоком уровне накопления препарата в клетке происходит в результате апоптоза.

Установлены и другие внутриклеточные мишени блеомицина. При действии препарата на клетки выявлена оксидативная деградация трех основных типов РНК (тРНК, мРНК, рРНК), что нарушает синтез белка, а также усиление перекисного окисления липидов.

Наиболее чувствительны к блеомицину клетки в фазе G2 и митозе. Препарат блокирует переход клеток из G2-фазы в митоз. Гибель клеток и разрывы ДНК увеличиваются пропорционально времени экспозиции клеток с препаратом, что объясняет его большую эффективность при длительных инфузиях.

Несмотря на то что блеомицин — антибиотик природного происхождения, механизм развития устойчивости к нему не связан с развитием множественной лекарственной устойчивости, обусловленной функцией Pgp-транспортера, что характерно для антрациклиновых антибиотиков и ряда других препаратов природного происхождения.

В числе установленных факторов, определяющих устойчивость клеток к препарату, можно назвать следующие: снижение накопления препарата в клетках, усиление процесса репарации ДНК, высокий уровень содержащих сульфгидрильные группы белков и пептидов, связывающих препарат, ускорение метаболической инактивации препарата.

Метаболическая деградация блеомицина происходит с помощью фермента блеомицингидролазы, который превращает препарат в слабоцитотоксическое соединение — деаминоблеомицин. Этот фермент обнаружен как в нормальных, так и опухолевых клетках. Его активность очень низка в легких и коже, чем, вероятно, можно объяснить токсичность блеомицина в отношении этих тканей. При действии блеомицина эндотелиальные клетки и альвеолярные макрофаги продуцируют широкий спектр цитокинов, воздействие которых на легочную ткань лежит в основе патогенеза фиброза легких, часто наблюдаемого после лечения блеомицином.

- Читать "Винкристин и винбластин - механизм действия"

Оглавление темы "Препараты для химиотерапии":