L-аспарагиназа (син.: краснитин, лейназа, Kridolase, Elspar)

Онкология:

Популярные разделы сайта:

L-аспарагиназа (син.: краснитин, лейназа, Kridolase, Elspar) - механизм действия

L-аспарагиназа (син.: краснитин, лейназа, Kridolase, Elspar). L-аспарагиназа — единственный ферментный препарат, нашедший применение в клинической онкологии. Интерес к этому ферменту как противоопухолевому агенту начался с наблюдения тормозящего действия сыворотки крови морской свинки на рост перевиваемых лейкозов грызунов.

Позднее было установлено, что причина этого эффекта — фермент L-аспарагиназа, содержащийся в крови морских свинок. L-аспарагиназа была обнаружена в различных растениях, бактериях и в крови некоторых животных. Исследования показали, что очищенный фермент, выделенный из бактерий Е. coli и Envinia carotovora, обладает значительной противоопухолевой активностью. Гены, кодирующие оба фермента, клонированы, и расшифрована структура ферментов.

L-аспарагиназа катализирует гидролиз аминокислоты аспарагина до конечных продуктов ее метаболизма — аспарагиновой кислоты и аммония. Способность к синтезу L-аспарагина значительно снижена или утрачена в некоторых опухолевых клетках, особенно лимфоцитарного происхождения. Фермент оказывает противоопухолевое действие путем быстрого и полного уничтожения аспарагина в крови, что приводит к торможению синтеза белка в клетках, чувствительных к дефициту L-аспарагина.

Этот эффект усиливается также тем, что L-аспарагин является донором аминогрупп в синтезе L-глицина, синтез которого также нарушается. Торможение синтеза нуклеиновых кислот завершает каскад первичных повреждений метаболизма, приводящих к включению механизма программированной клеточной гибели.

Токсические эффекты препарата обусловлены двумя факторами:
1) иммунологической реакцией организма на чужеродной белок,
2) снижением уровня L-аспарагина и L-глицина, нарушением синтеза белков. С первым механизмом связано развитие повышенной чувствительности к препарату в течение 2 нед или более после начала его применения. Фермент, полученный из Envinia carotovora, не обладает перекрестной аллергической реактивностью с L-acпарагиназой из Е. coli и может применяться у больных с гиперчувствительностью к последней.

Второй механизм лежит в основе таких токсических эффектов, как гепатотоксичность, гипоальбуминемия, снижение содержания инсулина в крови с развитием гипергликемии, снижение уровня сывороточных липопротеидов, снижение содержания антикоагулянтных белков и факторов свертываемости крови, что приводит к геморрагии или тромбозу. У 25 % пациентов выявлены признаки нейротоксичности, что может быть связано с повышением уровня аммиака в крови или снижением содержания в ткани мозга L-аспарагина и L-глицина.

Исследования взаимодействия L-аспарагиназы с другими препаратами показали, что введение этого препарата до метотрексата снижает эффективность последнего. Причина этого, вероятно, связана с нарушением в клетках белкового синтеза, что приводит к снижению транспорта метотрексата в клетки и нарушению внутриклеточного образования его полиглютаматов. После однократного введения L-аспарагиназы нарушения синтеза нуклеиновых кислот и белка сохраняются не менее 10 дней, и все это время клетки устойчивы к действию метотрексата.

Эти данные создают рациональные основы для эффективных схем сочетанного применения двух противолейкозных препаратов: после введения L-аспарагиназы метотрексат следует вводить через 10—14 дней.

В связи с высокой токсичностью нативного фермента L-аспарагиназы были предприняты попытки улучшить его фармакологические свойства. Наилучший результат достигнут при иммобилизации фермента на полимерном полисахаридном носителе — полиэтиленгликоле (ПЭГ).

ПЭГ-аспарагиназа (син.: онкаспар, PEG-asparaginase)

ПЭГ-аспарагиназа высокоэффективна как нативный фермент, но обладает низкой иммуногенностью и может применяться у больных с гиперчувствительностью к L-аспарагиназе. Продолжительность циркуляции иммобилизованного фермента в крови значительно возросла (t1/2 = 14,9 дней) по сравнению с нативным ферментом (t1/2 = 30 ч). У пациентов, имеющих гиперчувствительность к ферменту из Е. coli, выявлено снижение времени циркуляции в крови как нативного, так и иммобилизованного фермента.

Однако ПЭГ-аспарагиназа сохраняет при этом свою эффективность за счет длительного времени циркуляции в крови.

Устойчивость к L-аспарагиназе развивается в процессе лечения вследствие повышения в опухолевых клетках активности фермента L-аспарагинсинтетазы, что делает клетки независимыми от содержания L-аспарагина в плазме крови.

- Читать "Глюкокортикоиды - механизм действия, эффекты"

Оглавление темы "Препараты для химиотерапии":