Гливек (син.: Gleevek, Glivec, STI 571, Imatinib)

Онкология:

Популярные разделы сайта:

Гливек (син.: Gleevek, Glivec, STI 571, Imatinib) - механизм действия

Создание препарата гливек — пример успеха фундаментальных исследований патогенетических механизмов опухолевого роста, на основе которых стало возможным создавание новых классов лекарственных средств, избирательно поражающих специфичные для опухолевых клеток мишени (таргетная терапия).

Известно, что практически у всех больных ХМЛ в миелоидных клетках выявляется филадельфийская хромосома (Ph+), как результат транслокации генетического материала между хромосомами 9 и 22 t(9:22). Продукт этого химерного гена — онкобелок р210 (BCR-ABL), обладающий тирозинкиназной активностью. Функция тирозинкиназ — фосфорилирование белков, т. е. связывание с АТФ и перенос фосфатной группы с АТФ на тирозиновые остатки различных субстратов.

В результате мутации этот фермент постоянно оказывается в активном состоянии, что в свою очередь модулирует регуляцию экспрессии многих генов, стимулирует миелоидный росток гемопоэза, подавляет функцию гена-супрессора ТР53, блокирует апоптоз Ph+-клеток на последних стадиях дифференцировки. Вследствие этого нарушается зависимость процесса деления клеток от факторов роста, цитокинов, баланс между делящимися и погибающими клетками сдвигается в сторону пролиферирующих клеток, что приводит к накоплению клеток с генетическими повреждениями и прогрессии хронической фазы ХМЛ в бластный криз.

Другим важным следствием активности bcr-, abl-киназ являются значительное усиление секреции VEGF эндотелием сосудов костного мозга, увеличение ангиогенеза в костном мозге, что также способствует прогрессии заболевания.

Было предположение, что ингибитор bcr-, abl-тирозинкиназ может быть эффективным и селективным лекарством для лечения ХМЛ. В результате исследований было отобрано соединение STI 571, избирательно ингибирующее активность тирозинкиназ трех видов рецепторов: bcr-, abl-киназ, PDGF-R (platelet-derived growth factor receptor) тирозинкина-зы, а также частично c-kit-тирозинкиназы рецептора колониестимулирующего фактора роста. На основе STI 571 был разработан гливек.

Таким образом, основной внутриклеточной мишенью гливека являются тирозинкиназы. В случае ХМЛ или присутствия Ph+-клеток при остром лимфобластном лейкозе механизм действия препарата реализуется через блокирование связывания АТФ с bcr-abl-ферментом, что приводит к прекращению его функции, восстановлению нормальной регуляции процесса дифференцировки и гибели патологического Ph+-клона клеток-предшественников, торможению транскрипции гена VEGF, нормализации образования микрососудов в костном мозге.

Индукция апоптоза лейкозных клеток при действии гливека может происходить как по зависимому от каспаз пути, так и по независимому. Недавно обнаружено, что гливек эффективно подавляет также рост ряда солидных опухолей, имеющих мутации c-kit и PDGF-R, что подтверждает высокую избирательность его эффектов.
Гливек активно аккумулируется лейкозными клетками. При приеме per os (400 мг) время полужизни в плазме крови составляет 18,2 ч.

Определено несколько механизмов индуцированной фармакологической устойчивости Ph+-клеток к гливеку. Это может быть следствием амплификации гена BCR-ABL, мутаций bcr-, abl-киназ, прекращения экспрессии гена BCR-ABL и развития другого механизма активации митогенного сигнала, усиление активности теломеразы. Недавно выявлено снижение внутриклеточного уровня гливека в клетках К562 с возрастающим уровнем экспресии Р-170 гликопротеина, а также в bcr-, abl-положительных лейкозных клетках больных ОЛЛ с гиперэкспрессией гена MDR1. Это сопровождалось утратой действия препарата на пролиферацию клеток и индукцию апоптоза.

Применение циклоспорина А, модулятора Р-гликопротеина, восстановило цитотоксическое действие гливека в этих клетках. Таким образом, гиперэкспрессия гена MDR1 может быть важным фактором развития устойчивости к гливеку. Первичную устойчивость к гливеку лейкозных клеток в фазе бла-стного криза ХМЛ некоторые авторы связывают также с высоким уровнем в плазме крови одного из белков острой фазы реакции на стресс — AGP (а 1 acid glycoprotein), концентрация которого возрастает в фазе бластного криза по сравнению с хронической фазой и фазой акселерации. Функция этого белка неизвестна, но установлено, что он может связывать некоторые липофильные препараты (например, эритромицин), снижая их концентрацию в крови.

Уровень белка AGP, превышающий нормальные значения (0,5—1,3 мг/мл), предлагается в качестве фармакологического маркера первичной устойчивости к гливеку больных ХМЛ в фазе бластного криза. Для преодоления устойчивости к гливеку в этом случае авторы рекомендуют увеличить дозу гливека или использовать другой препарат, конкурентно связывающий этот белок. Однако опубликованы и противоположные результаты, где AGP, выделенный из крови больных ХМЛ другим методом, не снижал числа апоптотических клеток при действии гливека in vitro. Для уточнения прогностического значения уровня AGP в чувствительности лейкозных клеток к гливеку необходимы дополнительные исследования.

Фармакокинетика гливека изучена у больных ХМЛ и ОЛЛ при приеме препарата per os в дозе 400 мг ежедневно. Время полужизни препарата в крови — 18,2 ч, максимальная концентрация в плазме крови — 1,92 мкг/мл. Гливек плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Основной выявленный в плазме крови метаболит препарата — N-десметилиматиниб. Главным принципом рационального использования препаратов направленного действия, таких как АТРА, ритуксимаб, гливек, является применение их только в тех случаях, когда в клетках опухоли больного экспрессирована молекулярная мишень для этого препарата, поэтому применение методов молекулярной диагностики опухолей — необходимое условие клинической эффективности таргетной терапии.

- Читать "Талидомид - механизм действия"

Оглавление темы "Онкогематология":