Меланома встречается достаточно часто и, если ее не обнаруживают на ранних стадиях, становится фатальной опухолью. Большинство меланом локализуются на коже. Также меланомы могут поражать слизистые оболочки полости рта, пищевода и аногенитальной области, мозговые оболочки и глаза. Далее рассмотрим меланомы кожи.

Всеобщая настороженность в последние годы в отношении кожных признаков меланомы позволила распознавать большинство этих опухолей на ранней стадии и удалять хирургически. Тем не менее заболеваемость меланомой продолжает увеличиваться: на 2008 г. в США прогнозировали более 60 тыс. случаев заболеваний меланомой и более 8 тыс. смертей, связанных с этой опухолью.

а) Клинические признаки. В связи с тем что локализованные формы меланомы с течением времени трансформируются в агрессивные опухоли, которые метастазируют и не поддаются лечению, крайне важны их раннее выявление и радикальное удаление. Меланома кожи сначала обычно бессимптомна. Первыми проявлениями опухоли могут быть боль и зуд. Большинство меланом на момент постановки диагноза превышают 10 мм в диаметре.

Наиболее распространенными клиническими симптомами являются изменение цвета, размера и формы пигментированного образования. Меланомы могут иметь черный, коричневый, красный, темно-голубой или серый цвет. Иногда вследствие фокальной регрессии опухоли появляются белые или блестящие гипопигментированные участки. Если меланоцитарные невусы гладкие, округлые и ровные, то меланома обычно имеет неровные, часто зазубренные границы. Таким образом, наиболее важными симптомами меланомы являются:
(1) асимметричность;
(2) неровные контуры,
(3) неоднородный цвет (правило ABC: Asymmetry, irregular Borders, variegated Color).

Кроме этого, должны насторожить врача размер образования более 6 мм в диаметре, любое изменение его внешнего вида и появление зуда или боли.

б) Морфология. Ключевым аспектом в понимании прогрессирования меланомы является концепция фазы радиального роста и фазы вертикального роста. Фаза радиального роста характеризуется горизонтальным распространением опухолевых клеток в толще эпидермиса и верхних слоев дермы.

Во время этой начальной фазы опухолевые клетки, вероятно, не способны к метастазированию. Меланомы в фазу радиального роста подразделяют на несколько клинико-патологических видов: злокачественное лентиго (обычно локализуется на лице у пожилых людей и является вялотекущим образованием, которое может находиться в фазе радиального роста несколько десятилетий); поверхностно распространяющаяся меланома (наиболее частый вид меланомы, особенно на открытых участках кожи); акральная лентигинозная меланома и меланома слизистых оболочек (не зависят от воздействия солнечных лучей).

Через неопределенный период времени меланома переходит из фазы радиального роста в фазу вертикального роста, в течение которой происходит инвазия опухолевых клеток в глубже лежащие слои дермы. Фаза вертикального роста часто сопровождается появлением узлового образования и склонности опухоли к метастазированию. В отличие от меланоцитарного невуса клеточная дифференцировка в глубоких слоях меланомы отсутствует. Вероятность ме-тастазирования таких новообразований коррелирует с глубиной инвазии, а именно расстоянием от зернистого слоя эпидермиса до внутридермальных опухолевых клеток. Это расстояние называют толщиной Бреслоу. Еще два гистологических признака, от которых зависит прогноз, — количество митозов и наличие изъязвления.

Клетки меланомы обычно значительно крупнее неизмененных меланоцитов или клеток меланоцитарного невуса. Клетки меланомы содержат большое ядро с неправильными контурами, глыбки хроматина на периферии ядерной мембраны и выраженные красные (эозинофильные) ядрышки. Опухолевые клетки имеют одинаковый внешней вид в обе фазы роста. Большинство невусов и меланом легко различить по внешним признакам, но есть несколько атипических образований, которые гистологически находятся между невусами и меланомами и носят название меланоцитарных опухолей с неопределенным потенциалом озлокачествления [13, 19]. Необходимы полное хирургическое удаление таких образований и клиническое наблюдение пациентов после вмешательства.

в) Прогностические факторы. Определить вероятность метастазирования меланомы после ее удаления и сделать прогноз возможно по следующим признакам:
(1) глубине инвазии опухоли (толщине Бреслоу);
(2) количеству митозов;
(3) наличию или отсутствию рецидива опухоли (оценивают во взаимосвязи с иммунным статусом);
(4) наличию и количеству инфильтрирующих опухоль лимфоцитов;
(5) полу;
(6) локализации (туловище или конечности).

Признаками более благоприятного прогноза являются глубина инвазии менее 1,7 мм, отсутствие или небольшое количество митозов, отсутствие рецидива опухоли, большое количество инфильтрирующих опухоль лимфоцитов, женский пол и локализация на конечностях. По данным ретроспективного многомерного исследования AJCC, толщина опухоли и наличие или отсутствие изъязвления имеют прогностическое значение независимо от клинической стадии. Так, большинство меланом сначала метастазируют в регионарные лимфоузлы, поэтому биопсия сторожевого лимфоузла (который располагается первым на пути лимфооттока из опухоли) может дать дополнительную информацию.

Как и при раке молочной железы, эта процедура подразумевает идентификацию, удаление и тщательное исследование лимфатического узла (или узлов). Микроскопическое поражение сторожевого лимфоузла даже малым количеством клеток меланомы (микрометастазы) свидетельствует о плохом прогнозе. Степень поражения и общее количество пораженных лимфоузлов четко коррелируют с общей выживаемостью.

г) Патогенез. Выделяют два наиболее важных предрасполагающих фактора: генетическую предрасположенность и степень инсоляции. Меланомы чаще локализуются на открытых участках кожи, особенно на верхней части спины у мужчин и на спине и нижних конечностях у женщин. Люди со слабо пигментированной кожей относятся к группе повышенного риска по сравнению с людьми с кожей, имеющей повышенную пигментацию. Однако в отличие от других опухолей кожи (см. далее) нет прямой связи между развитием меланомы и длительностью пребывания на солнце.

По данным некоторых исследований, наибольшему риску подвержены любители загара в молодом возрасте. Солнечные лучи определенно не являются единственным предрасполагающим фактором, поскольку меланома встречается также у лиц с темным цветом кожи и на закрытых от солнца участках. Другие факторы окружающей среды тоже могут повышать риск развития меланомы.

Установлено, что в 10-15% случаев меланома является наследственной, и большинство из них трансформировались из диспластических невусов. Несколько генов-супрессоров опухолей, отвечающих за развитие семейной меланомы, также подвергаются мутациям в спорадических опухолях (см. далее). Есть и другие гены, отвечающие за образование меланина и определяющие риск у людей со слабой пигментацией кожи. Эти гены имеют небольшое влияние, лишь незначительно увеличивая риск. К ним относятся гены: MC1R, который кодирует рецептор меланокортина 1; ASIP (ген сигнального белка агути), который кодирует регулятор рецептора меланокортина; TYR, который кодирует тирозиназу — меланоцит-специфический фермент, необходимый для синтеза меланина.

В случае и семейной, и спорадической меланомы определяются мутации, подавляющие активность белков семейства RB. Мутантный ген CDKN2A (см. ранее) обнаруживают в 40% семей с меланомой, наследуемой по аутосомно-доминантному типу. CDKN2A — это комплексный локус, который кодирует три разных белка — p15/INK4b, p16/INK4a и p14/ARF. Доказана утрата p16/INK4a при меланоме человека, а роль утраты pl4/ARF подтверждена экспериментально, р16/ INК4а повышает активность белков семейства RB путем ингибирования CDK4 и CDK6, в то время как p14/ARF повышает активность р53 путем ингибирования активности онкопротеина MDM2.

CDKN2A мутирует в 10% случаев спорадической меланомы, а мутации нарушают образование р16/ INК4а и иногда оказывают воздействие на p14/ARF. Однако предполагают, что мутации CDKN2A являются вершиной «онкогенного айсберга» и приводят к молекулярным изменениям, отражающимся на функционировании белков семейства RB. Например, в 30-70% меланом отсутствует экспрессия pl6/INK4a по различным причинам, а редкие случаи семейной и спорадической меланом содержат мутации CDK4, которые предотвращают его ингибирование р16/INК4а. Конечный результат всех этих изменений — повышенная пролиферация меланоцитов и препятствие индуцированному онкогенами апоптозу.

Вторая по распространенности группа молекулярных нарушений при спорадической меланоме приводит к аномальному усилению передачи сигналов между RAS и PI3K/AKT, способствующих росту клеток и их выживанию. Активирующие мутации гена BRAF, который кодирует серин/треонинкиназу, определяются в 60-70% случаев меланомы, в то время как активирующие мутации NRAS встречаются в 10-15% опухолей. По непонятным причинам в меланомах, локализующихся на закрытых от солнца участках кожи, часто присутствуют активирующие мутации рецептора тирозинкиназы c-KIT. Ген-супрессор опухолей PTEN, который подавляет передачу сигналов PI3K/AKT, в 20% случаев меланомы является «молчащим» на эпигенетическом уровне.

Перечисленные молекулярные нарушения, вероятно, необходимы, но недостаточны для развития меланомы. Как уже было сказано, меланоцитарные невусы содержат такие же активирующие мутации NRAS и BRAF, как при меланоме, но при этом малигнизируются очень редко, возможно из-за того, что активированный сигнальный путь RAS приводит к старению клеток. Индуцированное онкогенами клеточное старение также может вызвать р16/INК4а. При отсутствии клеточного старения пролиферация продолжается, что повышает риск трансформации меланоцитов в опухолевые клетки. Диспластические невусы характеризуются нарушениями как p16/INK4a, так и RAS или BRAF и трансформируются в развитую меланому чаще, чем пограничные невусы.

Конечно, в процессе злокачественной трансформации задействовано много еще не установленных сигнальных путей.

Открытие этих молекулярных изменений легло в основу множества попыток лечения меланомы с помощью терапевтических агентов, мишенями которых являются сигнальные пути RAS и PI3K/AKT. Такой подход крайне необходим, т.к. меланома на стадии метастазирования нечувствительна ни к традиционной химиотерапии, ни к лучевой терапии. Планируется использовать таргетные препараты в различных комбинациях в зависимости от представленных в данной опухоли онкогенов. Например, для опухоли с активирующей мутацией c-KIT необходимо использовать другие ингибиторы, чем для опухолей с активирующими мутациями RAS или BRAF.

Значительный интерес, который подогревается отчасти наблюдениями спонтанной ремиссии метастатической меланомы, вызывает использование при меланоме иммунотерапии, т.к. известно, что при иммунном ответе организма пациента с меланомой лимфоциты способны распознавать и убивать опухолевые клетки. Однако эффективность иммунотерапии наблюдается не всегда, поэтому необходимы дополнительные исследования этого вида лечения.

- Читать "Причины и механизмы развития себорейного кератоза"

1. Причины и механизмы развития веснушек
2. Причины и механизмы развития лентиго
3. Причины и механизмы развития родинки
4. Причины и механизмы развития диспластического невуса
5. Причины и механизмы развития меланомы
6. Причины и механизмы развития себорейного кератоза
7. Причины и механизмы развития черного акантоза
8. Причины и механизмы развития фиброэпителиального полипа (папилломы кожи)
9. Причины и механизмы развития эпителиальной кисты кожи
10. Причины и механизмы развития опухолей придатков кожи