Влияние заболеваний щитовидной железы на кровеносные сосуды

Роль тиреоидных гормонов в развитии сердечно-сосудистых заболеваний широко известна с тех пор, как рецепторы к ним были обнаружены в эндокарде и эндотелии сосудов, что позволяет тиреоидным гормонам влиять на активность органов-мишеней, при изменении из концентрации. Как субклинический гипотиреоз (СГТ), так и субклинический гипертиреоз связаны с более значительным увеличением сосудистой заболеваемости и смертности, что подчеркивает большое значение тиреоидных гормонов как фактора риска развития сосудистых заболеваний в общей популяции.

а) Прямое влияние гипотиреоза на эндотелиальную дисфункцию. При гипотиреозе нарушение функции сосудов неоднородно по всему артериальному руслу и чаще наблюдается в мышечных артериях среднего калибра. Более того, у пациентов с гипотиреозом отмечается повышенная артериальная ригидность с более высоким центральным аугментационным давлением и более низкой скоростью пульсовой волны.

Эти проявления проходят при лечении левотироксином натрия, то же самое характерно и для общей сонной артерии наряду с повышенной толщиной слоя интимы-медии (ТИМ). Также при гипотиреозе, субклиническом или манифестном, и высоконормальном значении ТТГ наблюдается эндотелиальная дисфункция по данным измерения поток-опосредованного расширения (FMD). Turemen и его коллеги выяснили, что пациенты с СГТ имели более низкий уровень поток-опосредованного расширения и сниженный ответ на прием сублингвального нитроглицерина как за счет эндотелий-зависимых, так и эндотелий-независимых стимулов, при этом нарушение поток-опосредованного расширения коррелирует с уровнем ТТГ сыворотки (Turemen и соавт., 2011).

Предположение о наличиии такого эффекта ТТГ, сделанное Tiiremen и соавт., было дополнительно подтверждено Dardano и соавт., которые отметили нарушение поток-опосредованного расширения после однократного введения рекомбинантного человеческого ТТГ у пациентов, наблюдаемых по поводу дифференцированной карциномы щитовидной железы, возможно, за счет индукции неспецифического воспаления и снижения доступности NO из-за окислительного стресса (Dardano и соавт., 2006).

Более того, была подчеркнута связь между ТТГ и повышенной ТИМ сонной артерии, особенно при уровне ТТГ >10,0 мЕд/л. Точный механизм, объясняющий эту корреляцию, еще полностью не изучен. Поскольку при СГТ повышается уровень ТТГ, он может связываться с большим количеством рецепторов, что определяет наличие дополнительных эффектов ТТГ. Balzan и соавт. обнаружили, что в ЭК микрососудистого русла связывание ТТГ с его рецепторами у млекопитающих активирует мишень для передачи сигналов рапамицина/70S6K, что приводит к ангиогенезу, опосредованному фактором роста эндотелия сосудов.

Это было дополнительно подтверждено тем, что высокие уровни ТТГ могут способствовать дисфункции эндотелия в ЭК из пупочной вены человека за счет дозозависимого и зависимого от времени ослабления экспрессии eNOS и простациклина. Недавно было высказано предположение о возможной связи между кавеолином-1 и ТТГ.

В частности, на животных моделях гипотиреоза наблюдалось повышение регуляции кавеолина-1 наряду со снижением активности eNOS, однако требуются дополнительные исследования с целью изучения лежащих в основе этого явления механизмов. Положительная роль терапии левотироксином натрия при эндотелиальной дисфункции в случае ранней стадии повреждения клеток и наличия гемодинамических изменений была доказана сначала у крыс с субклиническим гипотиреозом, а затем и при исследовании у женщин. Действительно, давно известно, что трийодтиронин (ТЗ) может оказывать прямое воздействие на ГМ КС, стимулируя их релаксацию.

Было описано, что ТЗ дозозависимо снижает экспрессию рецептора ангиотензина II типа 1, внутриклеточную концентрацию кальция и сократительный ответ на ангиотензин II. Более того, Т3 запускает синтез NO, активируя опосредованный фосфатидилинозитол-3-киназой/протеинкиназой В сигнальный путь eNOS. Получаемое в результате этого увеличение биодоступного NO связано со снижением фосфорилирования легкой цепи миозина в ответ на действие ангиотензина II и фенилэфрина. Было обнаружено, что ТЗ также способствует ангиогенезу и увеличивает плотность мелких артериол, включая коронарные.

б) Непрямое влияние гипотиреоза на эндотелиальную дисфункцию. Возможными механизмами, ускоряющими прогрессирование эндотелиальной дисфункции при СГТ, могут быть дислипидемия, оксидативный стресс, инсулинорезистентность и хроническое неспецифическое воспаление (рис. ниже). Высокие концентрации липидов могут изменять синтез NO в ЭК за счет увеличения уровней асимметричного диметиларгинина, возможно, вследствие снижения активности фермента диметиларгининдиметиламиногидролазы. Напротив, ЛПВП положительно влияют на функцию эндотелия за счет стимуляции высвобождения NO посредством АКТ-опосредованного фосфорилирования eNOS и мобилизации внутриклеточного кальция, что в конечном итоге приводит к вазодилатации.

Влияние субклинического гипотиреоза на эндотелий. Дислипидемия, окислительный стресс, инсулинорезистентность и хроническое неспецифическое воспаление считаются возможными механизмами, участвующими в развитии эндотелиальной дисфункции у пациентов с субклиническим гипотиреозом

Принимая во внимание сильную связь между манифестным гипотиреозом и гиперлипидемией, а также известную корреляцию с СГТ, создается порочный круг, учитывая, что СГТ может вызывать эндотелиальную дисфункцию за счет увеличения липидных нарушений; еще одним подтверждением является положительная корреляция между уровнем ТТГ и изменениями липидного профиля, свойственными для атеросклероза. Возможным объяснением этого процесса может быть способность рецепторов ТТГ в клетках печени активировать лимитирующий скорость фермент синтеза холестерина, например, редуктазу 3-гидрокси-3-метил-глутарил-кофермента А. Другие возможные механизмы могут заключаться в снижении экспрессии рецепторов ЛПНП в печени, уменьшении периферического клиренса холестерина и снижении активности холестерин-α-монооксигеназы, расщепляющей холестерин.

Результаты рандомизированных клинических испытаний, изучающих положительный эффект лечения левотироксином натрия у пациентов с СГТ, показали противоположные результаты. Недавний метаанализ 13 исследований с участием 247 пациентов позволил сделать вывод, что терапия левотироксином натрия у лиц с легкой степенью недостаточности щитовидной железы снижает средние уровни общего холестерина в сыворотке крови и холестерина ЛПНП, с большим снижением общего холестерина у лиц с высоким его уровнем до лечения; при этом не обнаружено реального воздействия на уровни холестерина ЛПВП и триглицеридов в сыворотке крови (Cappola и соавт., 2006).

Недавно Li и его коллеги опубликовали систематический обзор и метаанализ 12 рандомизированных клинических испытаний с участием 940 человек, где показали, что терапия левотироксином натрия улучшает показатели общего холестерина и ЛПНП и не оказывает значимого влияния на уровни ЛПВП и триглицеридов (Тйгетеп и соавт., 2011). Хроническое воспаление также широко известно как фактор, стимулирующий развитие атеросклероза. Тйгетеп и соавт. имели возможность наблюдать у пациентов с СГТ как повышение маркеров воспаления [интерлейкин-6 (ИЛ-6), фактор некроза опухоли а и С-реактивный белок], так и положительную корреляцию поток-опосредованного расширения и этих медиаторов, что позволило предположить, что неспецифическое хроническое воспаление играет роль в развитии эндотелиальной дисфункции при СГТ.

Например, ТТГ активирует синтез ИЛ-6 в преадипоцитах. ФНОα снижает активность NO из-за окислительного стресса, а его синтез активируется ТТГ в клетках костного мозга. У пациентов с СГТ отмечается повышение уровня С-реактивного белка, особенно у мужчин в возрасте <50 лет, в связи с чем снижается регуляция eNOS и повышается активность эндотелина-1. Отмечается сильная связь воспаления и СГТ, поэтому разумно предположить, что окислительный стресс может играть роль при СГТ, как это было продемонстрировано Torun и соавт. и Cebeci и соавт.

Также было опубликовано множество данных, свидетельствующих о предрасположенности к инсулинорезистентности среди пациентов с СГТ. Действительно, у пациентов с СГТ отмечались более высокие показатели по шкале оценки инсулинорезистентности, что коррелировало с концентрацией ТТГ. В свою очередь, инсулинорезистентность связана с дислипидемией, хроническим воспалением и оксидативным стрессом, как составляющими метаболического синдрома, и может способствовать развитию эндотелиальной дисфункции как прямо, так и косвенно.

в) Роль гипертиреоза в обеспечении функции сосудов. Известно, что при гипертиреозе увеличивается частота сердечных сокращений, сердечный выброс и АД, а также снижается системное сосудистое сопротивление. Высокий уровень гормонов щитовидной железы оказывает активирующее влияние на эндотелий сосудов; в частности, сильная вазодилатация связана с избытком продукции NO наряду с чрезмерной реактивностью сосудов.

Было доказано, что гипертиреоз запускает высвобождение эндотелиальных маркерных белков, таких как фактор фон Виллебранда, тромбомодулин, молекула адгезии сосудистых клеток-1, а также фибронектин и фибриноген, при этом повышение маркеров воспаления не наблюдается. Интересно, что у пациентов до тиреоидэктомии эндотелий-зависимая артериальная релаксация аномально усилена, а после операции отмечается нормализация этого показателя. При тиреотоксикозе также описано незначительное повышение центрального давления и ригидности артерий по сравнению с контрольной группой, которое полностью исчезло после лечения основного заболевания. Что касается субклинического гипертиреоза, имеется мало исследований, изучающих его влияние на функционирование сосудов.

Было доказано, что длительные супрессивные дозы левотироксина натрия благотворно влияют на сердечную функцию. Аналогичным образом длительная терапия, подавляющая ТТГ, нарушала эластичность сосудов крупных и мелких артерий и увеличивала массу миокарда левого желудочка. Предполагаемые механизмы этих эффектов — повышенная продукция NO и расслабление ГМКС, но в связи с отсутствием исследований роль субклинического гипертиреоза все еще остается неубедительной.

Видео гормоны щитовидной железы в норме и при болезни

- Читать "Влияние минералокортикоидов на кровеносные сосуды"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 4.1.2023