Влияние сахарного диабета и метаболического синдрома на сосудистую систему

Эндотелиальные клетки (ЭК) и гладкомышечные клетки сосудов (ГМКС) регулируют основные сосудистые функции, включая сократимость, воспаление и активность тромбоцитов. Эндотелиальная дисфункция является ранним маркером нарушения сосудистого гомеостаза, а также серьезным предиктором атеросклероза и будущих СС событий. С ЭК и ГМКС взаимодействуют многие гормоны, играя ключевую роль в гомеостазе сосудов.

Таким образом, контроль эндокринных нарушений определяет нормальное состояние сосудов. С одной стороны, это способствует пониманию патофизиологических механизмов, лежащих в основе сосудистой дисфункции. Более того, такой жесткий контроль эндокринной системы за функцией сосудов подчеркивает их плейотропную активность и взаимодействие между различными гормональными системами. В этой и последующих статьях на сайте обобщены текущие знания о взаимосвязи эндокринной системы и здоровья сосудов.

С учетом сложного взаимодействия между этими различными путями проанализированы прямые эффекты инсулина, гормонов щитовидной железы, минерало- и глюкокортикоидов, гормона роста/инсулиноподобного фактора роста, половых гормонов и гормонов, регулирующих кальций-фосфорный обмен. При этом приведены не только молекулярные механизмы и клинические данные, а также представлена потенциальная роль различных гормонов в качестве биомаркеров атеросклероза и риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

Эндотелиальные клетки (ЭК) и ГМКС регулируют основные гемостатические функции, включая сократимость сосудов, воспаление и активность тромбоцитов.

Кроме того, для обеспечения адекватного кровотока и удовлетворения потребностей тканей критически важна адаптация сосудистого тонуса. Эндотелиальная дисфункция — ранний маркер нарушения сосудистого гомеостаза, полезный для прогнозирования атеросклероза и будущих СС событий. В физиологических условиях для поддержания сосудистого гомеостаза синтезируются и транспортируются с током крови несколько классов медиаторов, которые предотвращают тромбоз и диапедез лейкоцитов.

Особую роль играет NO, непрерывно вырабатываемый eNOS посредством 5-электронного окисления гуанидин-азотного конца L-аргинина. NO отвечает за вазодилатацию за счет (i) активации гуанилциклазы на ГМКС, (ii) защиты кровеносных сосудов от эндогенного повреждения путем предотвращения взаимодействия лейкоцитов и тромбоцитов и (iii) подавления пролиферации и миграции ГМКС. Напротив, снижение биодоступности NO приводит к активации ядерного фактора χВ, важнейшего регулятора транскрипции провоспалительных генов, кодирующих факторы адгезии, хемокины и цитокины.

Эндокринная система непосредственно участвует в обеспечении гомеостаза сосудов, а несколько классов гормонов оказывают модулирующую функцию на ЭК и ГМКС.

Неадекватный уровень многих гормонов ассоциирован с повышенной ригидностью артерий и толщиной комплекса интима-медиа (КИМ). Примечательно, что наряду с прямым воздействием на клетки сосудов при эндокринной дисфункции может изменяться метаболизм липидов и глюкозы, а также происходит активация клеток воспаления. В связи с этим в данной главе собраны актуальные современные знания о влиянии различных эндокринных заболеваний на функцию сосудов. Здесь представлены как экспериментальные, так и клинические данные, при этом внимание сосредоточено на новом понимании основных патофизиологических механизмов.

Заболеваемость СД 2 растет, и все эти пациенты нуждаются в лечении, особенно из-за высокой частоты сердечно-сосудистых заболеваний, которые являются основной причиной смерти и инвалидизации среди пациентов, страдающих этим заболеванием. Макрососудистые проявления включают атеросклероз и медиакальциноз, тогда как микрососудистые осложнения (такие как ретинопатия и нефропатия) являются наиболее частыми причинами слепоты и терминальной стадии почечной недостаточности. Основной вклад в развитие атеросклероза вносят нарушения работы ЭК и ГМКС.

Эта так называемая эндотелиальная дисфункция (т.е. нарушение эндотелий-зависимой, NO-опосредованной вазодилатации) была изучена на нескольких экспериментальных моделях и в некоторых клинических исследованиях, включавших пациентов с СД 1 и пациентов с СД 2.

В частности, McVeigh и соавт. продемонстрировали, что сокращение высвобождения NO у пациентов с СД 2 связано с нарушением расширения сосудов, опосредованного эндотелиальными или ГМКС-зависимыми стимулами (McVeigh и соавт., 1992). В свете вышеизложенного, снижение содержания NO при диабете может объяснить повышенние атерогенности при данном заболевании.

а) Влияние гипергликемии на физиологию и патофизиологию сосудов. Гипергликемия вместе с увеличением высвобождения свободных жирных кислот, инсулинорезистентностью с гиперинсулинемией, дислипидемией и метаболитов жировой ткани сопутствует эндотелиальной дисфункции, воздействуя на баланс NO (рис. 1). В доклинических и клинических исследованиях было показано, что гипергликемия ухудшает высвобождение NO из эндотелия. Гипергликемия также приводит к усилению образования АФК, например, супероксид-аниона, блокируя NO с образованием пероксинитрита. Инициирование этого процесса может происходить в митохондриальной цепи переноса электронов. Супероксид-анион запускает каскад процессов с вовлечением различных клеток для производства АФК; при этом было установлено, что супероксид-анион активирует протеинкиназу С, и наоборот.

Баланс, влияющий на дисфункцию эндотелия. Гипергликемия, высвобождение свободных жирных кислот, инсулинорезистентность с гиперинсулинемией и метаболиты жировой ткани приводят к эндотелиальной дисфункции, воздействуя на концентрацию оксида азота. СЖК — свободные жирные кислоты; ADP — адипонектин; ФНО — фактор некроза опухолей; NO — оксид азота

На самом деле Cosentino и соавт. сообщили, что при инкубации ЭК аорты человека с добавлением антитоксидантов высокие уровни глюкозы вызывают зависимую от протеинкиназы С активацию индуцибельной циклооксигеназы и экспрессии eNOS наряду с увеличением продукции тромбоксана и снижением высвобождения NO с восстановлением баланса между образованием NO и АФК. Более того, протеинкиназа С участвует в активации никотинамидадениндину-клеотидфосфатных оксидаз, что приводит к продукции супероксид-анионов, поскольку в сосудах пациентов с диабетом была обнаружена никотинамида-дениндинуклеотидфосфатная активность. Гипергликемия также способствует синтезу второго липидного посредника, диацилглицерина, который вызывает транслокацию в мембрану и активацию протеинкиназы С. Производство супероксидных анионов в митохондриях увеличивает уровень конечных продуктов гликирования (КПГ).

КПГ могут активировать свой рецептор и увеличивать продукцию АФК, в то время как активация рецепторов КПГ запускает внутриклеточное ферментативное производство супероксид-аниона (Tan и соавт., 2002).

б) Влияние нарушения уровня инсулина на физиологию и патофизиологию сосудов. С целью более детального изучения роли инсулина в вазодилатации было проведено несколько экспериментов на мышах с выключением гена инсулинового рецептора. Удивительно, но АД не повысилось и было ниже, чем в контрольной группе дикого типа. Сниженная экспрессия как eNOS, так и мРНК эндотелина-1 может объяснить одновременное сбалансированное снижение провазодилататорных и провазоконстриктивных эффектов без итогового повышения АД. В любом случае у мышей, лишенных eNOS, развивались артериальная гипертензия и инсулинорезистентность/гипергликемия натощак. Также были исследованы мыши с делецией гена субстрата инсулинового рецептора (СИР) 1.

У них отмечались высокий уровень триглицеридов и повышенное АД, что позволяет предположить, что передача сигналов инсулина имеет решающее значение для регуляции сосудистого тонуса. Кроме того, было доказано, что мутации Gly972Arg гена СИР-1 приводят к повышению АД и снижению уровня нитритов и нитратов в плазме, а ЭК от доноров с этими мутациями показали более низкую экспрессию и активность eNOS, что указывает на СИР-1 как на основной регулятор сосудистого тонуса у людей. У мышей, лишенных изоформы СИР-2, наиболее распространенной в ЭК, нарушается передача сигналов инсулина, что было доказано снижением фосфорилирования протеинкиназы В и отсутствием фосфорилирования eNOS по Ser1177. В отличие от мышц, в которых поглощение глюкозы наполовину опосредовано эндотелием, не наблюдалось поступление инсулина в печень, что легко объясняется различиями в анатомическом строении капилляров.

Фактически между нефенестрированными ЭК капилляров скелетных мышц имеются плотные контакты, тогда как синусоидный эндотелий капилляров печени обеспечивает свободный доступ инсулина, что объясняет быстрое и прямое его воздействие на гепатоциты. В результате этого у мышей с выключенным геном СИР-2 развились нарушения, связанные с эффектами инсулина на скелетную мускулатуру. У этих мышей отсутствие СИР-2 в эндотелии ухудшает островковый кровоток в той же степени, что и в мышцах, но фармакологическая стимуляция островкового кровотока почти полностью восстанавливает секрецию инсулина.

Данные результаты позволили предположить, что инсулин может регулировать активацию эндотелия, особенно под действием изменяющегося кровотока. В 1990-х гг. были проведены новаторские исследования по изучению роли инсулина в увеличении кровотока в скелетных мышцах нижних конечностей во время проведения гиперинсулинемического и эугликемического клэмп-теста. При сравнении худых и страдающих ожирением пациентов было обнаружено, что инсулин дозозависимо усиливает кровоток в скелетных мышцах примерно в два раза в обеих группах, но кривая доза-эффект инсулина постепенно смещается вправо и уплощается у субъектов с ожирением на фоне инсулинорезистентности и пациентов с СД2. Авторы пришли к выводу, что снижение инсулин-опосредованного поглощения глюкозы при ожирении зависит как от дефектов способности инсулина увеличивать выделение глюкозы в чувствительных к инсулину тканях, так и от его действия по увеличению кровотока в этих тканях.

Дальнейший анализ показал, что инсулин-опосредованная вазодилатация происходит в две фазы (рис. 2). Первая фаза происходит в первые минуты после введения инсулина, при котором расширение прекапиллярных артериол приводит к повышению количества перфузированных капилляров без изменения кровотока.

Воздействие инсулина на артериальное русло. Через несколько минут после введения инсулин вызывает раскрытие капилляров за счет расширения прекапиллярных артериол. Через 30 мин расслабление крупных резистивных артериол улучшает кровоток, а также усиливается эндотелиальная функция в проводящих артериях. Эти процессы у людей с инсулинорезистентностью нарушены. Красная линия указывает на прогрессирующее повышение уровня инсулина

В течение 30 мин после стимуляции инсулин обеспечивает расширение артериол, увеличивая общий кровоток до максимума в течение 2 ч. Следовательно, in vivo инсулин усиливает как кровенаполнение капилляров, так и общий кровоток, но эти эффекты нарушаются в случае инсулинорезистености при таких состояниях, как СД 2 и ожирение (рис. 3), что подтверждается при введении инсулина во время проведения эугликемического гиперинсулинемического клэмп-теста, при котором снижение эндотелиальной дисфункции отмечается у здоровых людей и не происходит у пациентов с инсулинорезистентностью. В 1994 г. Steinberg и соавт. продемонстрировали, что при развитии инсулинорезистентности нарушается действие инсулина на сосудистое русло, ключевую роль при этом играет NO, что было показано в экспериментах с использованием ингибитора NO L-N-монометил-L-аргинина. Эти эффекты обусловлены повсеместным присутствием рецепторов инсулина в артериальном русле.

Передача сигнала инсулина через эндотелиальные клетки резистивных артериол. После связывания с эндотелиальным рецептором инсулин активирует фосфатидилинозитол-3-киназу, фосфоинозитид-зависимую протеинкиназу-1 и натрия фторида (АКТ), которые фосфорилируют эндотелиальную синтазу оксида азота и усиливают активность эндотелиального оксида азота, что приводит к увеличению его синтеза и вазодилатации. Инсулин также может стимулировать путь митоген-активируемой протеинкиназы, индуцируя экспрессию и секрецию эндотелина-1 в эндотелиальных клетках, стимулируя вазоконстрикцию и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов. У пациентов с инсулинорезистентностью эти механизмы не сбалансированы, преобладает вазоконстрикция, в конечном итоге провоцирующая развитие артериальной гипертензии

Чтобы оказывать влияние на сосуды, инсулин должен пересечь плотный эндотелиальный барьер посредством специфического, опосредованного насыщаемыми рецепторами процесса, называемого трансцитозом (King и Johnson, 1985), который, вероятно, является лимитирующим фактором, определяющим доступность инсулина в тканях. В мелких капиллярах транспорт инсулина опосредован клатриновыми везикулами без вовлечения в процесс лизосом. Было показано, что эндотелиальный NO способствует этому виду транспорта, что свидетельствует о том, что инсулин усиливает свой собственный транспорт. Эти открытия объясняют снижение и задержку опосредованного инсулином захвата глюкозы у пациентов с инсулинорезистентностью из-за нарушения действия инсулина на эндотелий.

Видео этиология, патогенез сахарного диабета, гипергликемии, кетоацидоза

- Читать "Влияние заболеваний щитовидной железы на кровеносные сосуды"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 4.1.2023