Взаимосвязь сахарного диабета и ревматоидного артрита

Во многих исследованиях изучалась распространенность ИР и СД 1-го и 2-го типа при РА с целью определения взаимосвязи между этими заболеваниями.

Распространенность ИР у пациентов с РА выше, чем в общей популяции, хотя данные исследований сильно разнятся. У 154 последовательных удовлетворяющих критериям включения пациентов распространенность ИР составила 51% при недавно начавшемся РА и 58% при длительном РА по сравнению с 19% в подобранной контрольной группе (Chung и соавт., 2008). В другом исследовании сообщалось о распространенности ИР у пациентов с РА на ранней стадии равной 72,7% (Shahin и соавт., 2010).

ИР также коррелирует с некоторыми маркерами воспаления, такими как С-реактивный белок, ФНОа, ИЛ-6, ожирение и положительные титры ревматоидного фактора и АЦЦП. Терапия ГКС также может способствовать развитию инсулинорезистентности (Nicolau и соавт., 2017).

У пациентов с РА наблюдается повышенная частота развития сахарного диабета 1-го типа. В метаанализе 11 исследований «случай-контроль» совокупная оценка риска развития СД 1-го типа у пациентов с РА составила 4,78 (Jiang и соавт., 2015). В исследовании «случай-контроль» в Швеции исследовали 1419 пациентов с РА и 1674 добровольца контрольной группы.

Проводилось сравнение распространенности СД 1-го типа между группами со стратификацией по наличию АЦЦП, ревматоидного фактора и аллеля PTPN22 (аллеля протеинтирозинфосфатазы N22, который относится к генетическому фактору риска развития РА и СД 1-го типа).

СД 1-го типа был ассоциирован с повышенным риском РА с ОР 4,9 (95% ДИ 1,8—13,1). Эта взаимосвязь была присуща АЦЦП-положительным пациентам: ОШ 7,3 (95% ДИ 2,7—20). Поправка на аллель R620W PTPN22 снизила ОШ у АЦЦП-положительных пациентов до 5,3 (95% ДИ 1,5—18,7). Связь с аллелем PTPN22 предполагает наличие общего пути патогенеза этих двух заболеваний (Liao и соавт., 2009).

Дополнительное исследование показало, что родственники первой степени родства пациентов с РА имеют ОР 1,96 (1,54, 2,48) для развития сахарного диабета 1-го типа (Кио и соавт., 2017).

Связь между РА и СД 2-го типа более противоречива. Систематический обзор выявил несколько исследований, в которых не было обнаружено связи между СД 2-го типа и РА (Liao и соавт., 2009). Данные национального исследования здоровья и питания в США (NHANES III, 1988—1994) также не выявили связи между РА и СД 2-го типа у пациентов в возрасте 60 лет и старше, ОШ 1,3 (95% ДИ 0,68—2,3).

Однако в этом исследовании было мало пациентов с РА (п= 144); только 24 пациента с РА также имели СД (в основном СД 2-го типа), что ограничивает возможности данного исследования. В небольшой выборке пациентов присутствовали пациенты как с легкой, так и тяжелой формой РА, при этом не делалось различий между АЦЦП-положительными и АЦЦП-отрицательными пациентами (Chakravarty и Markenson, 2013; Simard и Mittleman, 2007).

При анализе французской когорты ESPOIR, в которую вошли 689 пациентов, набранных в течение 2002—2005 гг., с ранним воспалительным артритом без предшествующего лечения болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами или ГКС, не было выявлено различий в частоте развития СД по сравнению с населением в целом (Gherghe и соавт., 2015).

С другой стороны, многие крупные исследования подтвердили связь между РА и диабетом (обычно комбинированным типом I и II). В британском кросс-секционном исследовании 5657 пациентов с РА, обратившихся самостоятельно, наблюдалось увеличение частоты развития СД: ОШ 1,18 (95% ДИ 1,06-1,32), 7,87% у пациентов с РА по сравнению с 5,25% у пациентов без РА (Siebert и соавт., 2016).

В другом британском исследовании с использованием базы данных THIN («Сеть улучшения здоровья») распространенность и заболеваемость СД были увеличены у 53 215 пациентов с РА по сравнению с подобранной контрольной группой, ОШ 1,07 (95% ДИ 1,04—1,1) для распространенности и ОШ 1,21 (95% ДИ 1,15—1,26) для заболеваемости. Ожирение также было более распространено среди пациентов с РА, ОШ 1,03 (95% ДИ 1,01-1,06) (Jafri и соавт., 2017).

В международном кросс-секционном исследовании COMORA (коморбидность при РА) распространенность СД составила 14%, она варьировалась среди 17 участвующих стран (6—21%) (Dougados и соавт., 2014), а в продольном обсервационном исследовании с участием 13669 пациентов в США было выявлено повышение частоты развития СД у пациентов с РА по сравнению с общим взрослым населением, стандартизированное отношение заболеваемости 1,37 (1,29—1,45) (Ozen и соавт., 2017).

Анкетный опрос, присоединенный к чекам об оплате медицинской помощи в Германии, показал, что 20% из 2535 пациентов с РА страдали диабетом. Это на 10—15% выше, чем в общей популяции. СД чаще встречался у пожилых пациентов, мужчин и пациентов с высоким И МТ (Albrecht и соавт., 2018). В перекрестном исследовании в Италии сравнивали последовательно поступивших в клинику ревматологии пациентов аналогичного возраста и пола, 500 с РА и 500 пациентов с невоспалительными заболеваниями (в основном остеоартрит, фибромиалгия). Распространенность СД была выше у пациентов с РА (13,6% против 8,4%).

В многофакторном анализе высокое кровяное давление (ОШ 1,77, 95% ДИ 1,05-1,35), продолжительность заболевания [на каждый год увеличения продолжительности заболевания ОШ 1,09 (95% ДИ 1,02—1,12)] и воздействие кортикостероидов (ОШ 5,87, 95% ДИ 1,23—7,33) были ассоциированы с повышенным риском развития СД. Частота развития нарушенной гликемии натощак также увеличилась, 20,4% по сравнению с 12,4% (Ruscitti и соавт., 2017а).

В проспективном исследовании 100 последовательных пациентов с РА, у которых не был диагностирован диабет, распространенность нарушения гликемии натощак, нарушения толерантности к глюкозе и сопутствующих нарушению толерантности к глюкозе/нарушенной гликемии натощак была сходной с таковой в сравнительной группе сопоставимых по возрасту и полу пациентов с невоспалительным заболеванием (остеоартрит и фибромиалгия), тогда как распространенность диабета была значительно выше у пациентов с РА, 10% по сравнению с 2% (р=0,02) (диагноз диабета устанавливался при гликемии после нагрузки >200 мг/дл).

При логистическом регрессионном анализе возраст (ОШ 1,13, 95% ДИ 1,03—1,25) и продолжительность заболевания (ОШ 1,9, 95% ДИ 1,2-2,9) были связаны с повышенной вероятностью развития предиабета (нарушенная гликемия натощак и/или нарушение толерантности к глюкозе) или диабета 2-го типа. Увеличение длительности течения заболевания на 1 год было ассоциировано с увеличением риска развития диабета 2-го типа в 1,9 раз, а увеличение возраста на 1 год повышало данный риск в 1,13 раз.

Это исследование моглобыть недостаточно мощным для выявления различий в частоте предиабета, и авторы пришли к выводу, что у пациентов с РА может быть более высокая распространенность недиагностированного диабета, особенно у пациентов с длительным РА. Значения гликемии через 60 и 120 мин после нагрузки были выше у пациентов с РА, чем в контрольной группе, что свидетельствует о повышенной мышечной инсулинорезистентности у пациентов с РА.

Гипертония, которая независимо связана с инсулинорезистентностью, также чаще встречалась среди пациентов с РА (Ursini и соавт., 2016). В одноцентровом проспективном исследовании 439 последовательных пациентов с РА через 12 мес наблюдения у 7,7% и 7,1% пациентов развились нарушенная гликемия натощак и СД 2-го типа соответственно. Высокое кровяное давление и плохой ответ на лечение через 12 мес [измеренный с помощью DAS-28 (показатель активности при РА)] были ассоциированы с повышенным риском развития СД 2-го типа. Это говорит о том, что неспособность достичь умеренный или хороший ответ по EULAR является основным фактором риска развития СД 2 (Ruscitti и соавт., 2017Ь).

В крупном общенациональном исследовании «случай-контроль» у женщин с СД 2-го типа отмечался повышенный риск РА, ОШ 1,46 (95% ДИ 1,24-1,72). Шансы развития РА были самыми высокими в самой молодой возрастной группе (20—44 года), при этом связь была наиболее сильной, если интервал между постановкой диагноза СД и РА составлял менее 4 лет, по сравнению с более длинными интервалами [ОШ 1,6 (95% ДИ 1,13—2,26) <4 лет против 4—7 лет, ОШ 1,4 (95% ДИ 1,02—19,2) против 7—11 лет].

При этом близость во времени между этими двумя состояниями согласуется с представлением о взаимосвязи РА и СД типа 2, а не с другими предлагаемыми объяснениями, такими как использование кортикостероидов, ожирение и факторы образа жизни. Наличие хронического системного воспаления при обоих состояниях может являться возможным общим знаменателем, объясняющим эту связь (Lu и соавт., 2014; Wang и соавт., 2013).

Воспалительное заболевание может способствовать развитию СД за счет активности цитокинов, таких как ФНОα. ФНОα способствует инсулинорезистентности следующим образом. Связывание ФНОα со своим рецептором активирует сфингомиелиназы.

Они, в свою очередь, уменьшают фосфорилирование тирозина рецептора инсулина и киназы СИР-1 и индуцируют фосфорилирование серина СИР-1, который сам становится ингибитором рецептора инсулина в адипоцитах и клетках скелетных мышц. Таким образом, СИР-1 подавляет ферментативную активность своего рецептора по принципу отрицательной обратной связи.

Другие механизмы действия ФНОα, способствующие ИР, включают: индукцию синтеза S0CS3 (ингибитора передачи сигналов инсулина), стимуляцию липолиза, который увеличивает количество свободных жирных кислот (которые являются ингибиторами клеточных эффектов инсулина), снижение уровня адипонектина (который обычно увеличивает чувствительность к инсулину), увеличение жировой массы за счет тощей массы, снижение экспрессии СИР-1 и ГЛЮТ-4 и ингибирование рецептора γ, активируемого пролифератором пероксисом, которые играют роль в адипогенезе и чувствительности к инсулину (Nicolau и соавт., 2017). Помимо воспаления, у пациентов с РА проявляются многие другие факторы риска диабета, такие как ожирение, факторы образа жизни и терапия ГКС.

Хотя сопутствующие заболевания у пациентов с РА влияют на активность заболевания, взаимосвязь между конкретными сопутствующими заболеваниями, такими как диабет, и показателями активности заболевания (такими как количество болезненных/опухших суставов, общая оценка врачом/пациентом, а также С-реактивный белок/СОЭ и их совокупность) не была полностью установлена. Согласно анализу исследования COMORA, у пациентов с диабетом отмечался более выраженный отек и болезненность суставов, а также худшие общая оценка пациентами и врачами и показатели усталости по сравнению с пациентами с РА без диабета (средняя разность +1,06,+0,93, +0,53 и +0,54 соответственно).

Показатели тяжести заболевания, такие как индекс тяжести болезни Крона (CDAI) и DAS28 (показатель активности при РА), также были выше среди пациентов с РА с СД [средняя разность 3,09 (95% ДИ 1,6-4,57) и 0,34 (95% ДИ 0,15—0,54) соответственно], но уровень СОЭ между группами не различался. Множество сопутствующих заболеваний опорно-двигательного аппарата, которыми страдают пациенты с СД, могут повлиять на субъективные показатели, упомянутые выше (Crepaldi и соавт., 2016).

а) Влияние лечения ревматоидного артрита на инсулинорезистентность. Лечение РА может влиять на инсулинорезистентность и риск развития СД. Длительная терапия ГКС ассоциирована с нарушением толерантности к глюкозе и риском развития СД. Гипергликемия возникает в результате того, что ГКС стимулируют глюконеогенез в печени и препятствуют опосредованному инсулином удалению глюкозы. Однако в краткосрочной перспективе терапия ГКС, даже в высоких дозах, не влияет на нарушение толерантности к глюкозе при РА (den Uyl и соавт., 2012).

С другой стороны, не слишком хорошо понятно, в какой степени продолжительная терапия ГКС приводит к развитию СД с течением времени. В когортном исследовании пациентов с РА из двух баз данных было показано, что терапия ГКС увеличивает риск развития сахарного диабета. В одной когорте (12 962 пациента с РА из CPRD, база данных клинической практики Великобритании) у 10% пациентов с РА был впервые диагностирован СД в течение среднего периода наблюдения 5,4 года, а в другой когорте (12 657 пациентов с РА в группе Национальный банк данных США по ревматическим заболеваниям) — у 6,8% в течение периода наблюдения 3,4 года. ОР развития СД у тех, кто когда-либо получал ГКС, по сравнению с теми, кто никогда не подвергался воздействию ГКС, составлял 1,35 (95% ДИ 1,17-1,45) и 1,61 (95% ДИ 1,37—1,89).

Каждое увеличение текущей дозы пероральных ГКС на 5 мг было ассоциировано с повышением риска СД на 25—30%. На риск влияли доза и продолжительность лечения ГКС в течение последних 6 мес. Прием 5 мг преднизона в течение предыдущих 1, 3 или 6 мес был ассоциирован с повышением риска на 20%, 43% и 48% соответственно. Пациенты, получавшие лечение ГКС менее 6 мес, имели риск развития СД, эквивалентный таковому у лиц, никогда не принимавших ГКС (Movahedi и соавт., 2015).

Данные о влиянии метотрексата на нарушение толерантности к глюкозе противоречивы. Ретроспективное когортное исследование 13 905 пациентов с РА и псориазом, оценивающее риск развития СД 2-го типа в зависимости от применения небиологических базисных противовоспалительных препаратов и анти-ФНОа, показало, что вероятность развития СД при приеме метотрексата не ниже, чем при приеме других базисных противовоспалительных препаратов [скорректированный ОРО,77 (95% ДИ 0,53—1,13)] (Solomon и соавт., 2011). Многие исследования подтверждают положительное влияние гидроксихлорохина на метаболизм глюкозы. В ранее упомянутом исследовании терапия гидроксихлорохином была ассоциирована со значительным снижением заболеваемости СД2 (скорректированный ОР развития СД 0,54 по сравнению с другими небиологическими базисными противовоспалительными препаратами) (Solomon и соавт., 2011).

В метаанализе трех исследований, в которых сравнивали заболеваемость СД между пациентами, когда-либо принимавшими и никогда не принимавшими гидроксихлорохин, совокупное ОР развития СД 2-го типа составило 0,59 (95% ДИ 0,49—0,7) (Rempenault и соавт., 2018). В многоцентровом проспективном наблюдательном исследовании с участием 4905 пациентов с РА в течение 21,5 года риск развития СД был значительно ниже в группе гидроксихлорохина (ОР 0,62, 95% ДИ 0,42-0,92), а эффект зависел от дозы (Wasko и соавт., 2007). Аналогичным образом, в исследовании Озена (Ozen) и коллег скорректированное ОР развития СД составило 0,67 (95% ДИ 0,57—0,8) при приеме гидроксихлорохина, снижение риска развития СД было ассоциировано с более высокой кумулятивной дозой и продолжалось до 6 мес после прекращения приема гидроксихлорохина.

Алгоритм лечения ревматоидного артрита. (DAS28 — показатель активности заболевания 28; БМАРП — болезнь-модифицирующий антиревматический препарат; ГХХ — гидроксихлорохин; МТК — метотрексат; ССЗ — сульфасалазин)

Это указывает на наличие, помимо противовоспалительного действия, долгосрочных положительных метаболических эффектов гидроксихлорохина, вероятнее всего, за счет повышения чувствительности к инсулину, улучшения функции β-клеток поджелудочной железы и повышения уровня адипонектина (Ozen и соавт., 2017).

Как отмечалось выше, ФНОα способствует развитию инсулинорезистентности. Поэтому неудивительно, что в некоторых исследованиях терапия антагонистами ФНОα ассоциирована со снижением инсулинорезистентности и риска развития СД 2-го типа (Antohe и соавт., 2012; Solomon и соавт., 2011). В когорте из 1587 пациентов с РА скорректированное ОР развития СД 2-го типа на терапии анти-ФНОа составило 0,49 (95% ДИ 0,24—0,99) по сравнению с теми, кто никогда не принимал этот препарат (Antohe и соавт., 2012).

Аналогичные результаты были получены в другом североамериканском исследовании со скорректированным ОР 0,62 (95% ДИ 0,42—0,91) развития СД у пациентов на терапии анти-ФНОα по сравнению с теми, кто принимал базисные противовоспалительные препараты (кроме гидроксихлорохина и метотрексата) (Solomon и соавт., 2011). Однако другое исследование 13 669 пациентов с РА в наблюдательной когорте Национальный банк данных США (27% из которых принимали ингибитор ФНО) не подтвердило протективный эффект ингибиторов ФНОа на СД (Ozen и соавт., 2017).

Ретроспективное когортное исследование 84 987 случаев РА, псориатического артрита и анкилозирующего спондилита в Тайване показало, что скорректированное ОР развития СД2 было значительно ниже для комбинации анти-ФНОα и гидроксихлорохина или монотерапии гидроксихлорохином по сравнению с другими небиологическими препаратами (базисные противовоспалительные препараты), но только не с анти-ФНО [сОР 0,49 (95% ДИ 0,36-0,66), сОР 0,7 (95% ДИ 0,63-0,78) и сОР 1,23 (95% ДИ 0,94-1,6) соответственно] (Chen и соавт., 2017).

Лечение тоцилизумабом (рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к рецептору ИЛ-6) было исследовано в небольшом испытании с участием 39 пациентов с РА (10 из них страдали диабетом). У пациентов с диабетом лечение тоцилизумабом значительно снизило уровень HgAlc через 6 мес. Снижение HgAlc отмечалось уже через 1 мес после начала лечения, даже до снижения дозы преднизолона.

Было обнаружено, что ингибирование передачи сигналов ИЛ-6 увеличивает соотношение лептина к адипонектину, маркеру инсулинорезистентности. Таким образом, ингибирование ИЛ-6, вероятно, оказывает положительный эффект за счет повышения чувствительности к инсулину (Ogata и соавт., 2011). Это также согласуется сданными, предполагающими наличие существенной связи повышенного уровня ИЛ-6 и риска развития диабета 2-го типа (Wang и соавт., 2013). С другой стороны, в более крупном исследовании, но с относительно небольшим количеством пациентов, получавших тоцилизумаб, не наблюдалось никакого влияния на заболеваемость СД (Ozen и соавт., 2017).

Применение абатацепта (CTLA4Ig), другого биологического препарата для лечения РА, было ассоциировано со сниженным ОР для диабета по сравнению с монотерапией метотрексатом (ОР 0,52, 95% ДИ 0,31—0,89) (Ozen и соавт., 2017). РА увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, прежде всего, за счет двух механизмов — системного воспаления и повышенного риска развития диабета 2-го типа; следовательно, скрининг на HgAlc у пациентов с РА может снизить частоту возникновения сердечнососудистых осложнений.

Наконец, пациенты с РА имеют более высокий риск И Р и СД вследствие генетических причин, воспалительных процессов, сопутствующих заболеваний и проводимого лечения. Влияние диабета на активность болезни еще предстоит выяснить. Многие методы лечения РА оказывают положительное влияние на течение СД либо напрямую, изменяя метаболизм глюкозы, либо косвенно, уменьшая воспаление.

Видео этиология, патогенез ревматоидного артрита

- Читать "Взаимосвязь сахарного диабета и системной красной волчанки (СКВ)"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 21.1.2023