Советуем для ознакомления:

Фармакология:

Популярные разделы сайта:

С-терминальное амидирование. Непроцессинговые эндогенные опиоиды

Другим примером непротеолитического процессинга опиоидных пептидов может служить С-терминальное амидирование. На примере ряда неопиоидных пептидов было показано, что если С-концевым остатком фланкированного парами основных аминокислот фрагмента предшественника является глицин, то после про-теолиза и выщепления фрагмента этот глицин может служить донором NH2-группы для амидирования предшествующего ему остатка (Bradbury et al., 1982; Eipper et al., 1983). Последовательность 104-130 бычьего ПЭ-А фланкирована парами основных остатков, причем в позиции 130 находится глицин.

Из надпочечников быка был изолирован пептид, названный амидорфином, который соответствует фрагменту 104-129 ПЭ-А. С-концевой остаток амидирован (Seisinger et al., 1985). Образование этого пептида может быть результатом описанного выше двухстадийного процессинга. С-амидирование защищает пептид от деградации и, кроме того, изменяет его биологическую активность, сообщая ему, возможно, дополнительные, неопиоидные свойства. Ранее из надпочечников был изолирован С-амидированный октапептид меторфамид (Weber, Barchas, 1983), который имеет и другое название - адренорфин (Matsuo et al., 1983).

Целый ряд фактов и наблюдений заставляет сомневаться в том, что клетки высших животных синтезируют только три высокомолекулярных предшественника опиоидных пептидов. Так, может происходить независимая регуляция уровней АКГТ и (3-эндорфина. Показано, например, что хроническое потребление алкоголя снижает у крыс концентрацию иммунореактивного 3-эндорфина в гипофизе, в то время как содержание пептида в гипоталамусе не изменяется (Gambert et al., 1981). Уровень АКГТ, напротив, не изменяется в гипофизе, но снижается в гипоталамусе.

терминальное амидирование

Подобные несоответствия могут быть, конечно, объяснены различной регуляцией процессинга предшественников в разных тканях. Но остается возможность и того, что последовательности АКГТ и эндорфина могут кодироваться несколькими генами или может происходить регуляция на уровне транскрипции и сплайсинга.
Было продемонстрировано выщепление обладающих опиоидной активностью последовательностей при протеолитическом гидролизе некоторых белков.

Обладающие опиоидной активностью пептиды образуются при протеолитическом гидролизе митохондриального цитохрома b (Brantl et al., 1985) и гемоглобина (Brantl et al., 1986). Опиоидные фрагменты цитохрома названы цитохрофинами и имеют структуру Tyr-Pro-Phe-Thr и Tyr-Pro-Phe-Thr, а фрагменты гемоглобина геморфинами и имеют структуру Tyr-Pro-Trp-Thr и Туг-Pro-Trp-Thr-Gly. Геморфин-4 представляет собой последовательность 34-37 в цепи бычьего гемоглобина или 35-38 - в цепи человеческого белка. Цитохрофины и геморфины обладают сравнительно невысокой опиоидной активностью.

Интересно, что а-цепь гемоглобина содержит пептид Thr-Ser-Lys-Tyr-Arg (остатки 137-141), обладающий анальгетической активностью и изолированный вначале из экстрактов мозга быка (Allan et al., 1983), а позже из карциномы легкого человека (Zhu et al., 1986). К сожалению, цитированные работы не содержат данных, позволяющих уверенно судить об опиоидной активности этого пептида, названного нео-киоторфином. Мы в своих экспериментах показали, что пео-киоторфин ингибирует связывание специфического радиоактивного меченого лиганда с опиоидными рецептарами, но лишь в очень высоких концентрациях - порядка 100 мкМ (Ярыгин, Крамарова, Якушева. 1991, неопубликованные данные). Известно, что белковая часть гемоглобина не обменивается и существует, пока существует эритроцит.

Это значит, что если геморфины и неокиогорфин играют в организме какую-то регуляторную роль, то условия для выполнения ими регуляториых функций создаются лишь при разрушении эритроцита, т.е. при травмах, при сопровождающейся гемолизом патологии, а в норме - лишь в местах естественной гибели красных кровяных телец, т.е. в органах ретикуло-эндотелиальной системы.

- Читать далее "Непептидные эндогенные опиоиды. Морфин в тканях человека"

Оглавление темы "Опиоидные рецепторы и их моделирование":
1. Метод имитационного моделирования. Принципы имитационного моделирования
2. Анализ элементов информационной матрицы. Адекватная и неадекватная модель матрицы
3. Применение метода имитационного моделирования. Лиганд-рецепторные взаимодействия
4. Константа неспецифического связывания. Анализ изотерм комплексообразования лигандов с рецепторами
5. Опиоидные рецепторы. История опиоидных рецепторов
6. Эндогенные опиоидные пептиды. Внутренние опиоиды человека
7. Продинорфин и неоэндорфин. Механизмы синтеза эндогенных опиоидов
8. С-терминальное амидирование. Непроцессинговые эндогенные опиоиды
9. Непептидные эндогенные опиоиды. Морфин в тканях человека
10. Гетерогенность опиоидных рецепторов. Виды опиоидных рецепторов