Гормоны, нейротрофические факторы, психоактивные препараты и нейропластичность - с точки зрения нейрофизиологии

В СМИ часто пишут о том, что психоактивные препараты могут повредить человеческий мозг. Некоторые препараты действительно действуют как токсины, убивая отдельные области головного мозга, однако более корректное описание действия психоактивных препаратов подразумевает, что они изменяют мозг.

Несмотря на немногочисленность исследований морфологических изменений, вызванных воздействием психоактивных препаратов, полученные данные показывают, что некоторые вещества могут радикально менять синаптическую организацию головного мозга. К таким веществам относятся гормоны, нейротрофические факторы и психоактивные препараты. Ниже мы рассмотрим каждую из перечисленных выше групп веществ.

а) Гормоны и пластичность. Уровень циркулирующих в организме гормонов определяет структуру головного мозга и обеспечивает производство определенных форм поведения взрослым организмом. Ранее было принято считать, что структурные эффекты гормонов наблюдаются лишь в процессе развития, однако теперь считается, что нейроны взрослого организма также реагируют на изменения гормонального фона значительными изменениями структуры. Ниже мы рассмотрим действие половых гормонов и гормонов стресса.

Результаты исследований показали, что различия в структуре нейронов коры больших полушарий самцов и самок крыс связаны с половыми гормонами. Наверное, еще более удивительно то, что половые гормоны продолжают влиять на клеточную структуру и поведение во взрослом возрасте. Элизабет Хэмпсон и Дорин Кимура (Elizabeth Hampson, Doreen Kimura, 1988) продемонстрировали, что женщины по-разному выполняют различные когнитивные задачи в разных фазах менструального цикла из-за колебаний уровня эстрогенов.

По-видимому, изменения уровня эстрогенов меняют структуру нейронов и астроцитов неокортекса и гиппокампа, что может хотя бы отчасти объяснить изменения результативности. На рис. ниже представлены изменения дендритных шипиков клеток гиппокампа у самок крыс в зависимости от фазы 4-дневного эстрального цикла. Когда уровень эстрогенов повышается, увеличивается число синапсов; при снижении уровня эстрогенов число синапсов уменьшается.

Гормоны и нейропластичность. Участок дендритов нейронов гиппокампа, выполненные в фазах высокого и низкого уровня эстрогенов 4-дневного эстрального цикла крысы, демонстрируют многократное увеличение количества дендритных шипиков при повышении уровня эстрогенов.

Интересно, что эстрогены могут по-разному воздействовать на клеточную структуру гиппокампа и неокортекса. Например, Джейн Стюарт (Jane Stewart) обнаружила, что при удалении яичников у самок крыс среднего возраста резко падает уровень эстрогенов, приводя к увеличению количества дендритных шипиков на пирамидных нейронах неокортекса и снижению плотности дендритных шипиков в гиппокампе (Stewart & Kolb, 1994).

Пока неясно, как эти синаптические изменения влияют на такие процессы, как память. Однако этот вопрос актуален прежде всего потому, что у женщин в менопаузе также происходит резкое снижение уровня эстрогенов, сопровождающееся ухудшением вербальной памяти.

Данный вопрос также актуален для мужчин среднего возраста, у которых наблюдается постепенное снижение уровня тестостерона, которое коррелирует с ухудшением пространственных способностей. Крысы обоего пола, которым выполнили удаление половых желез во взрослом возрасте, имеют повышенную плотность дендритных шипиков в коре. Хотя мы не знаем, как такие изменения связаны с пространственным поведением, мы можем предположить, что уровень тестостерона может влиять на пространственную память на протяжении всей жизни организма.

Когда организм находится в состоянии стресса, гипофиз вырабатывает адренокортикотропный гормон (АКТГ), который стимулирует кору надпочечников, заставляя ее вырабатывать стероидные гормоны — глюкокортикостероиды. Глюкокортикостероиды участвуют во множестве процессов, в том числе в белковом и углеводном обменах, регуляции поглощения глюкозы клетками. Они также оказывают определенное воздействие на головной мозг.

Роберт Сапольски (Robert Sapolsky, 1992) предположил, что в ряде случаев глюкокортикостероиды могут действовать как нейротоксины. В частности, он обнаружил, что в условиях продолжительного стресса глюкокортикостероиды могут убивать клетки гиппокампа.

Элизабет Гульд и ее коллеги (Elizabeth Gould, 1998) показали, что даже непродолжительный стресс может приводить к уменьшению количества образующихся в гиппокампе обезьян гранулярных клеток, по-видимому, это объясняется действием гормонов стресса. Гибель нейронов и снижение нейрогенеза в гиппокампе закономерно отражаются на поведении животного, в особенности на таких процессах, как пространственная память.

Ришель Михасюк и ее коллеги (Richelie Mychasiuk, 2016) показали, что стресс оказывает противоположное эпигенетическое воздействие на гиппокамп и префронтальную кору, при этом у особей мужского и женского пола практически отсутствуют совпадения.

В целом гормоны могут изменять синаптическую организацию мозга и даже количество нейронов в мозге. Пока мы мало знаем о поведенческих последствиях таких изменений. Вполне вероятно, что гормоны могут влиять на ход пластических изменений в головном мозге, и возможно, за счет эпигенетических механизмов.

б) Нейротрофические факторы и пластичность. Перечисленные в табл. 2 нейротрофические факторы — это химические вещества, которые способствуют превращению стволовых клеток в нейроны или глию, также действуют на нейронные сети, обеспечивая их реорганизацию. Первое вещество, фактор роста нервов (NGF; от англ. nerve growth factor), было обнаружено в периферической нервной системе более 25 лет назад. Фактор роста нервов является нейротрофином (поддерживает жизнедеятельность нейронов) — он стимулирует образование дендритов и синапсов, а также иногда способствует выживанию нейронов.

Нейротрофические факторы, вырабатываемые в головном мозге нейронами и глиальными клетками, могут влиять на нейроны как через мембранные рецепторы, так и проникая внутрь нейрона и оказывая воздействие на нейрон изнутри. Например, нейротрофические факторы могут выделяться из постсинаптического нейрона и выполнять функцию сигналов, воздействующих на пресинаптический нейрон. Пережитый опыт стимулирует их выработку, поэтому нейротрофические факторы можно считать движущей силой синаптических изменений.

Например, выработка нейротрофического фактора головного мозга (BDNF; от англ. brain-derived neurotrophic factor) повышается, когда животное выполняет определенную задачу, например проходит лабиринт. Эти результаты позволили предположить, что выделение нейротрофического фактора головного мозга может способствовать таким пластическим изменениям, как рост дендритов и образование синапсов.

P.S. В синапсе Хебба, который меняется в процессе функционирования, чем обеспечивает научение, по-видимому, реализуется именно такой механизм.

Многие исследователи хотели бы думать, что нейротрофический фактор головного мозга играет некую роль в обучении, однако это вовсе не обязательно. Когда животные проходят лабиринты, они ведут себя не так, как вели бы, оставаясь в клетках. Это значит, что сначала мы должны показать, что изменения выработки нейротрофического фактора головного мозга, фактора роста нервов или любого другого нейротрофического фактора действительно связаны с образованием новых синапсов.

Тем не менее, если мы примем как данность тот факт, что нейротрофические факторы являются движущей силой синаптических изменений, то получим возможность использовать повышение активности нейротрофического фактора при обучении в качестве маркера для обнаружения связанных с обучением и памятью измененных синапсов.

в) Психоактивные препараты и пластичность. Многие люди регулярно употребляют кофеин, обладающий стимулирующим действием. Другие употребляют иные стимулирующие психоактивные вещества, например никотин, амфетамин или кокаин. Длительные последствия злоупотребления психоактивными препаратами хорошо изучены, однако вопрос о том, почему прием этих препаратов вызывает проблемы, остается без ответа. Одним из объяснений поведенческих изменений, связанных с хроническим злоупотреблением психоактивными препаратами, является то, что такие препараты изменяют головной мозг.

Одним из экспериментов, позволивших продемонстрировать такие изменения, является эксперимент с вызванной воздействием психоактивного препарата сенситизацией, которую чаще называют поведенческой сенситизацией. Данное явление представляет собой прогрессирующее усиление поведенческих реакций при многократном введении препарата. Поведенческая реакция усиливается даже в том случае, если доза препарата не меняется. Поведенческая сенситизация возникает при приеме большинства психоактивных препаратов, в том числе амфетамина, кокаина, морфина и никотина.

Морской моллюск аплизия становится более восприимчивым к стимуляции при многократном предъявлении стимула. По-видимому, психоактивные препараты действуют по такому же принципу: прием таких препаратов приводит к повышению восприимчивости к их действию. Например, крыса, которой ввели небольшую дозу амфетамина, может демонстрировать повышенную активность. Когда через некоторое время крысе вводят такую же дозу амфетамина, крыса становится еще более активной.

Если сделать перерыв на несколько недель или даже месяцев, а затем ввести животному ту же дозу амфетамина, поведенческая сенситизация возобновится на том уровне, где была прервана, и продолжит нарастать. По-видимому, под воздействием препарата в мозге происходят какие-то сохраняющиеся в течение длительного времени изменения. Таким образом, вызванную воздействием психоактивного препарата сенситизацию можно рассматривать как память об определенном препарате.

Наблюдая сходство между вызванной воздействием психоактивного препарата сенситизацией и другими формами памяти, мы задаемся следующим вопросом: действительно ли возникающие при поведенческой сенситизации изменения в головном мозге схожи с изменениями, возникающими при других формах научения? Да, сходство действительно есть. Например, были получены данные об увеличении количества рецепторов на синапсах и количества синапсов у сенситизированных животных.

В ходе ряда исследований Терри Робинсон (Terry Robinson) и его коллеги обнаружили значительное увеличение интенсивности роста дендритов и плотности дендритных шипиков у крыс, сенситизированных амфетамином, кокаином или никотином, по сравнению с крысами, получавшими инъекции физиологического раствора (Robinson & Kolb, 2004). В разд. «Эксперимент 3» приведено сравнение воздействия амфетамина и физиологического раствора на клетки прилежащего ядра базальных ганглиев.

Нейроны мозга, на который воздействовали амфетамином, имели более ветвистые дендриты и повышенную плотность дендритных шипиков. Таким образом, многократное воздействие психоактивными препаратами меняет структуру клеток мозга. Такие изменения, в свою очередь, можно связать с такой усвоенной формой поведения, как зависимость.

Такие пластические изменения наблюдались не во всем головном мозге. Они были локализованы в областях, на которые проецируется большое количество дофаминергических клеток, таких как префронтальная кора и прилежащее ядро. (Напомним: в разд. 6-4 мы рассказали о том, что дофамин считают основным фактором, обусловливающим тягу к наркотику.) По-видимому, другие психоактивные препараты также меняют нейронную структуру. ТГК (тетрагидроканнабинол, активный компонент каннабиса), морфин и некоторые антидепрессанты меняют длину дендритов и плотность дендритных шипиков, хотя их действие отличается от действия стимуляторов.

Например, морфин уменьшает длину дендритов и плотность дендритных шипиков в прилежащем ядре и префронтальной коре (Robinson & Kolb, 2004).

Каково значение вызванных воздействием психоактивных препаратов изменений синаптической организации для обусловленной воздействием опыта пластичности? Если крысам вводить амфетамин, кокаин, никотин или ТГК в течение двух недель перед тем, как поместить их в обогащенную среду, ожидаемое увеличение длины дендритов и плотности дендритных шипиков не произойдет (см. Kolb et al., 2003; Kolb et al., 2018) — не потому, что мозг больше не в состоянии меняться: введение животным дополнительных доз препарата все еще может вызвать изменения.

Скорее всего, что-то связанное с предварительным воздействием психоактивным препаратом меняет последующую реакцию головного мозга на переживаемый опыт.

Причины такого эффекта предварительного воздействия психоактивным препаратом неизвестны, однако очевидно, что употребление психоактивных препаратов может оказывать долговременное воздействие на нейропластичность. Одним из возможных объяснений является действие эпигенетических факторов. Многократное введение животным амфетамина или никотина снижает метилирование в префронтальной коре и прилежащем ядре, а снижение метилирования связано с повышенной экспрессией специфичных для определенного препарата и определенной области генов (Mychasiuk et al., 2013).

Такие эпигенетические изменения могут снизить способность синапсов меняться в ответ на воздействие последующего опыта.

г) Эксперимент 3. Какое воздействие на нейроны оказывает многократное введение такого психомоторного стимулятора, как амфетамин?

Вывод. Вызванная многократным введением амфетамина сенситизация меняет структуру нейронов в определенных областях головного мозга.

- Читать далее "Основные принципы нейропластичности - с точки зрения нейрофизиологии"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 21.11.2023