Роль синапсов в обучении и памяти
Самые важные процессы — это обучение и запоминание. В основе обучения и памяти лежит свойственная мозгу млекопитающих нейропластичность. В действительности пластичность нервной системы присуща всем животным, даже самым примитивным червям. Однако мозг больших размеров с большим количеством синапсов более пластичен и, следовательно, может демонстрировать более выраженные изменения нейронной организации.
Изменения нейронной организации возникают вследствие изменения синапсов под воздействием опыта. Синапсы не только универсальны по структуре и функциям, но и пластичны: они могут меняться. Таким образом, синапс представляет собой нейронную основу обучения — относительно устойчивого изменения поведения под воздействием опыта.
Дональд Хебб (Donald О. Hebb) был не первым ученым, предположившим, что в основе обучения лежат структурные изменения в синапсах, однако теория, которую он изложил в своей книге «Организация поведения» 70 лет назад, была новаторской. Теория Хебба гласила: «Если аксон клетки А располагается достаточно близко, чтобы возбуждать клетку Б, и неоднократно или постоянно принимает участие в ее возбуждении, то в одной или обеих клетках наблюдаются некоторые процессы роста или метаболические изменения, ведущие к увеличению эффективности клетки А как одной из клеток, возбуждающих клетку Б» (Hebb, 1949, р. 62).
Проще говоря, клетки, которые возбуждаются одновременно, связаны друг с другом. Синапс, который адаптируется в соответствии с описанной выше моделью, назвали синапсом Хебба.
Эрик Кандель (Eric Kandel) в 2000 г. получил Нобелевскую премию за описание синаптических основ процесса обучения в соответствии с теорией Хебба — обучения, при котором совместная деятельность нервных клеток обеспечивает связь между ними. В качестве объекта для исследований Кандель использовал аплизию, или морского зайца (Aplysia califomica) — морского заднежаберного моллюска, который представляет собой идеальный модельный организм для изучения процесса обучения.
Аплизия, лишенное раковины тело которой чуть крупнее мяча для софтбола, имеет около 20 000 нейронов. Их несложно извлечь, и они подходят для исследования нейронной сети со сравнительно небольшим числом синапсов.
В случае опасности аплизия рефлекторно втягивает наиболее уязвимые части тела — жабры, благодаря которым она извлекает необходимый для дыхания кислород, и сифон — расположенную над жабрами трубку, через которую выходят вода и продукты жизнедеятельности моллюска. Прикасаясь к выступающим частям тела моллюска или воздействуя на них электрическим током, Кандель и его сотрудники (Bailey et al., 2015) получили устойчивые изменения в оборонительном поведении животного.
Ученые использовали указанные поведенческие ответы для изучения связанных с ними изменений в нервной системе аплизии.
Мы расскажем о роли синапсов в двух изученных Канделем формах обучения — привыкании и сенситизации. У человека эти формы обучения относят к неосознаваемым.
а) Привыкание. Привыкание - это ослабление ответа при многократном предъявлении стимула. Если вы долго живете за городом, а затем переезжаете в город, первое время уличный шум кажется вам очень громким и раздражающим. Однако со временем вы перестаете его замечать, то есть привыкаете к нему.
Мы привыкаем к любым стимулам и попросту становимся нечувствительными к фоновым ощущениям — звукам, прикосновениям, запахам, вкусам и даже зрительным образам. Надев одежду, мы через некоторое время перестаем ее ощущать. Большинство из нас не ощущают запах комнатных растений (явление, называемое обонятельной слепотой), однако люди, недавно вернувшиеся из Антарктиды, сообщают, что какое-то время запах комнатных растений кажется им нестерпимым.
В процессе приема пищи ее вкус может стать менее интенсивным. Если мы зарегистрируем реакцию фоторецепторов на вновь предъявленный световой стимул, то узнаем, что сначала частота посылаемых ими нервных импульсов увеличивается, а затем они просто прекращают генерировать нервные импульсы. Для того чтобы не допустить привыкания, наши глаза совершают быстрые движения, называемые саккадами, которые непрерывно меняют падающий на отдельные фоторецепторы свет, позволяя нам продолжать видеть.
Аплизия привыкает к волнам в мелководной прибрежной зоне, где она обитает. Моллюски, постоянно подвергающиеся воздействию обрушивающихся на их тело волн, узнают, что волны — это всего лишь фоновые ощущения, с которыми они сталкиваются изо дня в день. Животные не вздрагивают и не втягивают выступающие части тела, когда на них набегает волна. Они привыкают к этому стимулу.
Моллюск, который привык к волнам, сохраняет чувствительность к другим прикосновениям. Если прикоснуться к телу моллюска новым предметом, он втянет сифон и жабры. Реакция животного на многократное предъявление нового стимула рассмотрена ниже.
1. Нейронные механизмы привыкания. Ниже представлено описание эксперимента по изучению ответа аплизии на многократно предъявляемый стимул. Во время регистрации движения жабр на сифон направляют слабую струю воды. Если струю воды подают на сифон аплизии около 10 раз, через несколько минут реакция втягивания жабр слабеет. Ослабление реакции втягивания жабр обусловлено привыканием, которое в данном случае может сохраняться в течение 30 мин.
Ниже представлена простая схема нервного пути, который опосредует реакцию втягивания жабр у аплизии. Схема содержит один чувствительный нейрон, один мотонейрон и один синапс, однако в действительности в формировании указанной реакции могут принимать участие около 300 нейронов. Струя воды стимулирует чувствительный нейрон, который, в свою очередь, стимулирует мотонейрон, обеспечивающий втягивание жабр. Какие именно изменения связаны с привыканием — изменения в чувствительном нейроне, мотонейроне или соединяющем эти нейроны синапсе?
Привыкание не связано с неспособностью чувствительного нейрона или мотонейрона генерировать потенциалы действия. Чувствительный нейрон и мотонейрон сохраняют способность генерировать потенциалы действия в ответ на прямую электростимуляцию даже после формирования привыкания. Регистрация сигналов мотонейрона показала, что в процессе привыкания возбуждающие постсинаптические потенциалы (ВПСП) становятся слабее.
Наиболее вероятной причиной уменьшения ВПСП является то, что мотонейрон получает меньше нейромедиатора от чувствительного нейрона через синапс. То, что он получает меньше нейромедиатора, означает, что связанные с привыканием изменения должны происходить в терминали аксона чувствительного нейрона.
2. Эксперимент. Что происходит с жабрами при многократном предъявлении стимула?
Выводы. При многократном воздействии струей воды реакция втягивания жабр ослабевает (привыкание) из-за уменьшения притока ионов Са2+ и уменьшения выделения нейромедиатора терминалью аксона пресинаптического нейрона.
3. В основе привыкания лежит снижение чувствительности кальциевых каналов. Кандель и его сотрудники измерили количество выделяемого чувствительным нейроном нейромедиатора и подтвердили, что задействованный в формировании привыкания нейрон действительно выделяет меньшее количество нейромедиатора, чем не задействованный в формировании привыкания нейрон. Для высвобождения нейромедиатора в ответ на потенциал действия необходим приток ионов кальция через пресинаптическую мембрану.
В процессе привыкания приток ионов Са2+ в ответ на связанные с потенциалом действия изменения мембранного потенциала снижается. Можно предположить, что при многократном использовании потенциалзависимые кальциевые каналы становятся менее чувствительными к изменениям мембранного потенциала и более устойчивыми к потоку ионов кальция.
В основе привыкания лежат изменения кальциевых каналов пресинаптической мембраны. Данный механизм, схема которого представлена выше, п. «Результаты» обеспечивает снижение чувствительности кальциевых каналов и последующее уменьшение выделения нейромедиатора. Это значит, что процесс привыкания можно связать со специфическими молекулярными изменениями — об этом можно прочитать выше.
б) Сенситизация. Спринтеру, стоящему на низком старте, часто свойственна повышенная чувствительность к звуку стартового пистолета — звук выстрела вызывает у спринтера молниеносную реакцию. Напряженная атмосфера соревнования способствует сенситизации спринтера к звуку выстрела. Сенситизация, то есть усиление реакции на определенный стимул, представляет собой противоположный привыканию процесс. Организм становится более восприимчивым к стимулу, а не привыкает к нему.
Для формирования сенситизации требуются определенные условия. Внезапное воздействие нового стимула повышает нашу общую настороженность и часто приводит к более сильным, чем обычно, реакциям на все виды стимулов. Если нас внезапно пугает громкий шум, мы становимся более восприимчивыми к другим стимулам, в том числе тем, к которым привыкли ранее. При посттравматическом стрессовом расстройстве (ПТСР) физиологическая реактивность, связанная с повторяющимися воспоминаниями и сновидениями, в которых пациент заново переживает травмирующее событие, сохраняется в течение многих месяцев или лет после травмирующего события. Одной из особенностей ПТСР являются чрезмерные реакции на стимулы, что говорит в пользу связи данного расстройства с сепситизацией.
То же самое происходит и с аплизией. Внезапное воздействие нового стимула может способствовать повышению реактивности моллюска при предъявлении знакомых стимулов. Например, после нападения хищника моллюск начинает сильнее реагировать на многие другие стимулы. В лабораторных условиях атаку хищника заменяет слабый удар током по хвосту аплизии — это можно увидеть ниже. После однократного сильного удара током по хвосту реакция сильного втягивания жабр сохраняется от нескольких минут до нескольких часов.
1. Нейронные механизмы сенситизации. Рефлекторные дуги, которые участвуют в сенситизации, отличаются от задействованных в формировании привыкания. Ниже представлены чувствительные нейроны и мотонейроны, которые отвечают за реакцию втягивания жабр, а также вставочный нейрон, который отвечает за сенситизацию.
Вставочный нейрон, который получает сигнал от находящегося в хвосте аплизии чувствительного нейрона (передающего информацию об ударе током) образует аксо-аксональный синапс с чувствительным нейроном сифона. Терминаль аксона вставочного нейрона содержит серотонин. В ответ на удар током по хвосту чувствительный нейрон хвоста возбуждает вставочный нейрон, который выделяет серотонин на аксон чувствительного нейрона сифона.
Информация из сифона по-прежнему проходит через чувствительный нейрон, активируя мотонейрон, который управляет жаберной мышцей, однако выделение вставочным нейроном серотонина на пресинаптическую мембрану чувствительного нейрона усиливает реакцию втягивания жабр.
На молекулярном уровне выделяемый вставочным нейроном серотонин связывается с метаботропным серотониновым рецептором аксона чувствительного нейрона сифона, активируя вторичный мессенджер в чувствительном нейроне. Серотониновый рецептор сопряжен с ферментом аденилатциклазой через G-белок. Указанный фермент увеличивает концентрацию вторичного мессенджера, циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в пресинаптической мембране чувствительного нейрона сифона.
Посредством нескольких химических реакций цАМФ присоединяет фосфатную группу (РО2-) к калиевым каналам, снижая их чувствительность. Схема данного процесса представлена выше. В ответ на потенциал действия, который распространяется по аксону чувствительного нейрона сифона (например, потенциал действия, сформировавшийся в результате прикосновения к сифону), калиевые каналы этого нейрона открываются медленнее. Следовательно, ионы К+ реполяризуют мембрану медленнее, чем обычно, и потенциал действия длится дольше обычного.
2. В основе сенситизации лежит снижение чувствительности калиевых каналов. Более длительный потенциал действия, который возникает в результате более медленного открытия калиевых каналов, обеспечивает более продолжительный приток ионов Са2+. Ионы Са2+ необходимы для выделения нейромедиатора. Таким образом, больший приток ионов Са2+ обеспечивает выделение большего количества нейромедиатора чувствительным нейроном на мотонейрон.
Такое усиленное выделение нейромедиатора приводит к большему возбуждению мотонейрона и соответственно к усилению реакции втягивания жабр. Если вторичный мессенджер цАМФ мобилизует больше синаптических пузырьков, обеспечивая выброс большего количества нейромедиатора в образованный чувствительным нейроном и мотонейроном синапс, реакция втягивания жабр также усиливается.
Таким образом, сенситизация представляет собой обратный привыканию процесс как на молекулярном, так и на поведенческом уровне. При сенситизации увеличение притока ионов Са2+ приводит к выделению большего количества нейромедиатора, в то время как при привыкании уменьшение притока ионов Са приводит к выделению меньшего количества нейромедиатора. Однако структурные основы этих двух форм обучения различаются. При сенситизации изменения затрагивают калиевые каналы, а при привыкании — кальциевые каналы.
3. Эксперимент. Что происходит с жабрами при сенситизации?
Выводы. Усиление реакции втягивания жабр после удара током (сенситизация) связано с усилением притока ионов Са2+ и усиленным выделением нейромедиатора терминалью аксона пресинаптического нейрона.
в) Обучение как изменение числа синапсов. Связанные с обучением изменения в нейронах должны сохраняться достаточно долго, чтобы обеспечивать относительно устойчивые изменения в поведении организма. Рассмотренные в предыдущих разделах изменения в синапсах возникают довольно быстро, однако, в отличие от воспоминаний, они не сохраняются навсегда. Как в таком случае синапсы могут отвечать за долговременные изменения, которые связаны с обучением и памятью?
Многократная стимуляция вызывает привыкание и сенситизацию, которые могут сохраняться месяцами. Короткая тренировка оказывает непродолжительный эффект, а более длительная тренировка позволяет сохранить полученный навык в течение более долгого срока. Если вы готовитесь к экзамену ночью перед сдачей, вы можете быстро забыть выученный материал, однако если вы будете готовиться понемногу каждый день в течение недели, знания сохранятся дольше. Что же лежит в основе более устойчивого научения?
Исследователи, работавшие вместе с Эриком Канделем (Bailey et al., 2015), обнаружили, что число и размеры синапсов чувствительных нейронов у тренированных особей аплизии, у которых сформировалось привыкание и возникла сенситизация, менялись. По сравнению с контрольным нейроном, у животных, демонстрировавших привыкание, наблюдали уменьшение числа и размеров синапсов, а у животных, демонстрировавших сенситизацию, число и размеры синапсов увеличивались (рис. 1). По-видимому, события в синапсах, которые связаны с привыканием и сенсибилизацией, также могут запускать в чувствительном нейроне процессы, которые приводят к потере или образованию новых синапсов.
В основе механизма, благодаря которому становятся возможными такие процессы, лежат ионы кальция, которые мобилизуют вторичные мессенджеры, заставляя их передавать инструкции в ядерную ДНК. Транскрипция и трансляция ДНК в ядре, в свою очередь, инициирует структурные изменения синапсов, в том числе образование новых синапсов и новых дендритных шипиков. Ниже приведен обзор экспериментальных данных по структурным изменениям дендритных шипиков.
Вторичный мессенджер цАМФ играет важную роль в передаче инструкций об изменениях в ядерную ДНК. Доказательства участия в этом процессе цАМФ удалось получить благодаря исследованиям плодовой мушки дрозофилы (Drosophila). Две генетические мутации дрозофилы связаны с похожими нарушениями процесса обучения. Обе мутации приводят к нарушению выработки вторичного мессенджера цАМФ. Мутация dunce связана с отсутствием фермента, необходимого для расщепления цАМФ, поэтому в организме мутантных дрозофил наблюдается аномально высокий уровень цАМФ. Другая мутация, rutabaga, связана с аномально низким уровнем цАМФ в нейронах дрозофилы.
Следует отметить, что в связи с невозможностью регуляции уровня цАМФ у дрозофил с обеими мутациями нарушены процессы привыкания и сенситизации. По-видимому, для обучения необходимо образование новых синапсов, а за доставку соответствующих инструкций, по-видимому, отвечает вторичный мессенджер цАМФ. Результаты исследования представлены на рис. 2.
Более продолжительные привыкание и сенситизацию опосредуют носящие устойчивый характер изменения нейронной структуры (уменьшение или увеличение числа синапсов), а их эффекты довольно трудно изменить. Например, из-за сенсибилизации симптомы ПТСР могут сохраняться бесконечно долго.
г) Исследование. Дендритные шипики: маленькие, но мощные. Длина отходящих от дендритного ствола дендритных шипиков составляет от 1 до 3 микрометров (мкм, одна миллионная доля метра), а их диаметр не превышает 1 мм. Один нейрон может иметь тысячи шипиков. Число дендритных шипиков в коре больших полушарий человека приближается к 1014.
Дендритные шипики образуются из филоподиев (от лат. file — нить и греч. podium — нога) отходящих от нейронов, особенно в области дендритов. Наблюдение за дендритами под микроскопом показало, что на них постоянно появляются филоподии, которые втягиваются через несколько секунд.
Активное образование филоподиев более характерно для развивающихся нейронов и развивающегося мозга. Поскольку филоподии могут трансформироваться в дендритные шипики, можно предположить, что активное образование филоподиев связано с поиском терминалей аксонов для формирования синапсов. Некоторые новые синапсы сохраняются в течение непродолжительного времени после установления контакта; другие синапсы сохраняются надолго.
Стабильный дендритный шипик обычно имеет крупную головку грибовидной формы, которая обеспечивает большую площадь контакта с терминальным расширением, и длинную шейку. Такое строение отличает дендритный шипик от дендрита. Головки дендритных шипиков и терминали пресинаптических нейронов образуют функциональные компартменты, способные генерировать электрические потенциалы огромной величины и таким образом влиять на передаваемые нейроном электрические сигналы.
Дендритные шипики опосредуют процессы обучения, в том числе привыкание и сенситизацию. Чтобы опосредовать процессы обучения, каждый дендритный шипик должен функционировать независимо, претерпевая изменения, которые не происходят в соседних шипиках.
Исследование дендритных шипиков в нервной системе показало, что они могут быть как простыми, так и сложными. В основе клеточных механизмов, которые позволяют шипикам образовывать синапсы и менять формы, лежит работа микрофиламентов, которые связываются с мембранными рецепторами, обеспечивают транспорт белков из тела нейрона и отвечают за захват питательных веществ из внеклеточного пространства.
Такое разнообразие говорит о том, что указанная активность меняет структуру как пресинаптических, так и постсинаптических окончаний. На приведенном ниже рисунке представлен перечень параметров изменения структуры синапса, которые могут быть связаны с обучением и поведением, а также с соответствующими структурными изменениями.
Дендритные шипики представляют собой структурную основу нашего поведения, приобретаемых навыков и воспоминаний (Bosch & Hayashi, 2012). Нарушение процесса формирования дендритных шипиков характерно для некоторых форм умственной отсталости, а утрата шипиков характерна для деменции, вызванной болезнью Альцгеймера.
д) Вопросы для самоконтроля. Прежде чем продолжить, проверьте себя.
1. Пережитый опыт меняет ______ , нейронную основу ______ , которое представляет собой стойкое или необратимое изменение поведения под воздействием опыта.
2. Функциональные изменения синапсов аплизии опосредуют две основные формы обучения - ______ и ______ .
3. Связанные с привыканием изменения, затрагивающие ______ ______ , обусловлены каналов, которые становятся чувствительными.
4. Усиление реакции при сенситизации обеспечивает ______ , который выделяет серотонин на пресинаптическую мембрану сенсорного нейрона, изменяя чувствительность каналов пресинаптической мембраны и увеличивая приток ______ .
5. Одной из особенностей ______ , характеризуемого сохраняющейся в течение многих месяцев или лет после травмирующего события физиологической реактивностью, связанной с повторяющимися воспоминаниями и сновидениями, в которых пациент заново переживает травмирующее событие, является чрезмерная реакция на стимул.
6. Опишите основные преимущества и недостатки устойчивых изменений поведения вследствие привыкания и сенситизации.
е) Ответы на вопросы для самоконтроля:
1. Синапс; обучения.
2. В любом порядке: привыкание; сенситизация.
3. Терминаль аксона; чувствительного (сенсорного) нейрона; действием кальциевых; менее.
4. Вставочный нейрон; калиевых; ионов кальция Са2+.
5. Посттравматического стрессового расстройства (ПТСР).
6. Многократная стимуляция вызывает привыкание и сенситизацию, которые могут сохраняться месяцами и быть эффективными (к примеру, позволяют сохранить полученный навык в течение непродолжительного или долгого срока), однако в случае внезапного изменения характера стимулов эти реакции могут быть дезадаптивными (к примеру, в результате сенситизации симптомы ПТСР могут сохраняться бесконечно долго).
Видео физиология обучения и учебы - советы школьникам, студентам - профессор, д.м.н. П.Е. Умрюхин
- Читать далее "Резюме по тому как нейроны общаются между собой и адаптируются"
Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 19.7.2023