Советуем для ознакомления:

Онкология:

Популярные разделы сайта:

Клиника и диагностика Т-клеточного лейкоза человека (ТкЛЧ)

Основными диагностическими критериями HTLV-I-ассоциированного Т-клеточного лейкоза человека по К. Takatsuki и соавт. являются:
1) гистологически и/или цитологически подтвержденная картина лимфоидной неоплазии Т-клеточного происхождения (лейкоза или лимфомы) с обнаружением на Т-клетках характерных поверхностных маркеров, таких как CD2+, CD3+ и CD4+;
2) обнаружение анормальных Т-лимфоцитов в периферической крови больных ТкЛЧ, но не у больных лимфомой без лейкемизации (картина крови описана далее);
3) выявление антител к HTLV-I в сыворотке больного при первичном обследовании.

Учитывая разнообразие клинических проявлений и течения болезни, группа японских клиницистов по изучению лимфом в Японии предложила классификацию ТкЛЧ, согласно которой следует выделять 4 варианта болезни: вялотекущий, хронический, а также вариант лимфомы и острый вариант. Важно отметить, что и при вялотекущем, и хроническом вариантах ТкЛЧ может развиться в острую форму лейкоза или лимфому, что сопровождается утяжелением клинической картины.

Установление правильного диагноза является чрезвычайно важным для решения вопроса о терапии, поскольку, по мнению японских исследователей, у больных ТкЛЧ при вялотекущем варианте болезни и примерно у 1/3 больных при хроническом варианте отмечается относительно благоприятный прогноз даже без проведения химиотерапии. Другая классификация Т-клеточного лейкоза человека, ориентированная на оценку прогноза болезни, была предложена Shimoro и соавт.. Эта классификация учитывает уровень экспрессии антигена Ki-67 (являющегося маркером пролиферации клеток) в Т-лимфоцитах периферической крови и позволяет выделить 2 типа болезни: агрессивный и стабильный.

Агрессивный тип характеризуется более высоким содержанием Ki-67-позитивных Т-лимфоцитов (18 %), и смерть у таких больных наступает в течение 1 года при показателе средней выживаемости 105 дней. К стабильному типу относят те случаи болезни, когда антиген экспрессирован у менее чем 18 % Т-лимфоцитов, при этом средняя выживаемость этих больных составляет 750 дней.

Вне зависимости от клинического варианта болезни Т-клеточный лейкоз человека представляет собой агрессивное злокачественное заболевание с плохим прогнозом и короткой продолжительностью жизни после установления диагноза (в среднем 6—9 мес). Основные клинические проявления болезни заключаются в сплено- и/или гепатомегалии, существенном увеличении числа клеток белой крови с лимфоцитозом, высоких уровнях лактатдегидрогеназы, частой гиперкальциемии, связанной с остеолитическими процессами. Гиперкальциемия на начальных этапах болезни отмечена у 20—30 % заболевших и более чем у 50 % больных при развернутой форме заболевания. Механизм гиперкальциемии может быть связан с экспрессией гена, кодирующего белок паратиреоидного гормона (PTHRP), действующего в кооперации с ИЛ-1 и Т-клеточным фактором роста b (TGF-b).

Действительно, проведенные исследования показали, что белок Tax трансактивирует экспрессию этого гена.

Т-клеточная лимфома кожи
Т-клеточная лимфома кожи

Достаточно характерным симптомом является и кожная сыпь. В ее основе лежит инфильтрация кожи опухолевыми клетками лимфоидного происхождения, инфицированными HTLV-I. Сыпь обнаруживают в 20—40 % случаев при всех типах Т-клеточного лейкоза человека и более чем в 50 % случаев при вялотекущей его форме. Описаны кожные поражения в виде папул, узелков, эритродермий, бляшек, опухолевых образований и изъязвлений. Если кожные поражения в клинической картине доминируют, то заболевание относят к кожной форме Т-клеточного лейкоза человека (ТкЛЧ). В этом случае необходимо проводить дифференциальную диагностику с Т-клеточными кожными лимфомами другого происхождения, что может быть сделано на основе данных вирусологического и молекулярного исследований.

Картина крови при лейкемической форме Т-клеточного лейкоза человека (ТкЛЧ) плеоморфна, преимущественным типом клеток являются среднего размера лимфоциты с многодольчатыми ядрами, напоминающими лепестки цветка. Такие же клетки могут быть обнаружены в костном мозге. Циркулирующие иммунобласты могут также присутствовать в небольшом количестве, однако обычно они преобладают в лимфоидной ткани.

Увеличенное число анормальных Т-лимфоцитов в периферической крови больных Т-клеточным лейкозом человека (ТкЛЧ) характерно для острого и хронического его вариантов, в то время как анемия, нейтропения или тромбоцитопения у больных Т-клеточным лейкозом человека (ТкЛЧ) наблюдаются редко. Атипичные клетки варьируют в размерах и их цитологические характеристики в основном соответствуют клиническим вариантам. При остром классическом варианте лейкоза большинство лимфоидных анормальных клеток представлено многодольчатыми ядрами, напоминающими лепестки цветков.

В терминальной стадии эти клетки существенно варьируют в размерах (10—40 um), характеризуются цитоплазматической базофилией и более выраженной дольчатостью ядер. При хроническом варианте Т-клеточного лейкоза человека (ТкЛЧ) атипичные клетки обычно небольшие и однородные с незначительными изменениями в ядрах в виде вырезов и изогнутостей, в то время как при вялотекущем варианте часто встречаются относительно большие двух- и трехлопастные ядра.

Обычно атипичные клетки при Т-клеточном лейкозе человека (ТкЛЧ) представляют собой зрелые Т-клетки с фенотипом хелперов/ индукторов (CD2+, CD3+, CD4+, CD7 , CD8 ) и активационными маркерами (CD25+, HLA-DP+, HLA-DQ+, HLA-DR+). У некоторых больных в течение болезни отмечали фенотипические изменения опухолевых клеток, т. е. характерный для этих клеток фенотип CD4+, CD8" изменялся на CD4+, CD8+. При гистологическом исследовании лимфатических узлов часто обнаруживали их инфильтрацию Т-лимфоцитами среднего и большого размеров с ядрами неправильной формы и стертой архитектурой узла — картину, позволяющую ставить диагноз плеоморфной крупно-Т-клеточной лимфомы. К сожалению, специфической гистологической картины для Т-клеточного лейкоза человека (ТкЛЧ) не существует.

Цитогенетические повреждения у больных Т-клеточным лейкозом человека (ТкЛЧ) также неспецифичны, хотя чаще всего выявляются при остром и лимфомном вариантах болезни и характеризуются транслокациями хромосомы 14 (14q32, 14qll), делецией хромосомы 6 (6q) и многочисленными другими аномалиями.

Частота серопозитивности к HTLV-I при Т-клеточном лейкозе человека (ТкЛЧ) в эндемичных регионах настолько велика (практически 100 %), что обнаружение вирусных маркеров было принято в качестве дополнительного диагностического критерия для этого заболевания. В этих случаях выявляются, как правило, очень высокие титры вирусспецифических антител к широкому спектру белков, кодируемых генами gag и env HTLV-I. Скрининг на вирусспецифические антитела осуществляется различными методами, включая иммунофлюоресценцию, агглютинацию, ELISA, с последующей проверкой специфичности выявленных антител в иммуноблотинге. В атипичных случаях, когда клинические и лабораторные находки достаточно ограниченны, присутствие HTLV-I в опухолевых клетках может быть подтверждено с помощью анализа ДНК, экстрагированной из опухолевых клеток в реакции гибридизации по Саузерну (с использованием проб, специфических по последовательностям HTLV-I).

При этом должна быть доказана клональная интеграция HTLV-I в опухолевых клетках (т. е. вирусные последовательности в геноме опухолевых клеток должны быть интегрированы в одно и то же место, что указывает на происхождение опухоли из одной инфицированной вирусом клетки). Отсутствие клональной интеграции вируса может быть использовано в качестве аргумента против установления диагноза Т-клеточного лейкоза человека (ТкЛЧ). Более того, такой анализ ДНК больного позволит провести дифференциальную диагностику тлеющей формы Т-клеточного лейкоза человека (ТкЛЧ) с вирусоносительством у здорового человека, поскольку на основе серологических данных это сделать не представляется возможным.

Мутации гена опухолевого супрессора р53 обнаружены у 30 % больных Т-клеточным лейкозом человека (ТкЛЧ), главным образом на стадии прогрессирования болезни, что говорит о том, что мутации этого гена играют важную роль на поздних этапах лейкемогенеза или являются следствием злокачественной трансформации.

С помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) и различных наборов специфических для HTLV-I праймеров можно амплифицировать провирусы HTLV-I из ДНК опухолевых клеток. Для дальнейшей характеристики вируса (определения вирусного генотипа) амплифицированные продукты должны быть клонированы и сиквенированы. Сиквенсный анализ позволяет определить состав и последовательность расположения нуклеотидов в провирусе. Однако позитивный результат в ПЦР (как и обнаружение вирусспецифическиих антител) не является доказательством причинной связи между HTLV-I и опухолевым статусом клетки, поскольку провирусная ДНК может быть амплифицирована из мононуклеарных клеток периферической крови HTLV-I-серопозитивных лиц.

О злокачественной природе инфицированных этим вирусом клеток, т. е. клеток ТкЛЧ, можно с уверенностью судить, как уже указывалось ранее, с помощью Southern-blot-анализа по клональной интеграции провируса в опухолевых клетках, которые могут присутствовать в периферической крови, лимфатических узлах, кожных инфильтратах или асцитической жидкости плевральной полости. Результаты именно этого метода исследования служат надежной основой для установления диагноза Т-клеточного лейкоза человека (ТкЛЧ). Моноклональная интеграция провируса не может быть обнаружена в опухолевых клетках больных другими формами Т-клеточных неоплазий даже в том случае, если эти больные инфицированы HTLV-I и серопозитивны. Важно отметить, что интегрированные провирусы в 5—20 % случаев дефектны, но делеции и другие генетические повреждения обнаруживаются главным образом в последовательностях генов gag, pol и env и практически никогда не выявляются в последовательностях области рХ, что предполагает ее исключительную роль в лейкемогенезе.

- Читать "Лечение Т-клеточного лейкоза человека (ТкЛЧ) - прогноз"

Оглавление темы "Онкология":
  1. Т-клеточный лейкоз человека - эпидемиология
  2. Клиника и диагностика Т-клеточного лейкоза человека (ТкЛЧ)
  3. Лечение Т-клеточного лейкоза человека (ТкЛЧ) - прогноз
  4. Тропический спастический парапарез (HTLV-I-accoциированная миелопатия (TSP/HAM)) - эпидемиология, клиника
  5. Взаимосвязь Т-клеточного лейкоза человека и Т-клеточных лимфом
  6. Роль HTLV-I - вируса Т-клеточного лейкоза человека в онкогенезе
  7. Роль организма в развитии Т-клеточного лейкоза человека (ТкЛЧ)
  8. Генетический фактор в развитии Т-клеточного лейкоза человека (ТкЛЧ)
  9. История противоопухолевой терапии - создание цитостатиков
  10. Программированная гибель клетки (апоптоз) - механизмы, патогенез