Хорошо известно, что экспрессия и активность Р-гликопротеина, являющегося продуктом гена MDR1, играет большую роль в формировании и поддержании множественной лекарственной резистентности опухолей. О. Thews и соавт. исследовали влияние кислого окружения опухолевых клеток на экспрессию и активность Р-гликопротеина и цитотоксичность противоопухолевых препаратов на клетках рака предстательной железы, находившихся при рН 6,6. Цитотоксический эффект даунорубицина оказался резко сниженным при таком рН, но эффект был обратим при коинкубации с ингибитором Р-гликопротеина. Обнаружено также, что активность Р-гликопротеина увеличивается при кислом рН, причем прежде всего в результате снижения внутриклеточного уровня кальция (на 35 %) и ингибирования протеин-киназы С.

Следует заметить, что внутриклеточный уровень кальция может играть важную роль в регуляции активности Р-гликопротеина. При кислых условиях этот уровень заметно снижается, что обусловливает последующее увеличение активности Р-гликопротеина. Одним из возможных механизмов, благодаря которым внутриклеточный кальций влияет на зависимый от Р-гликопротеина выход препаратов из клетки, может быть изменение активности протеинкиназы С, ингибирование которой усиливает выход препарата из клетки. Известно, что некоторые изоформы протеинкиназы С Са-зависимы, так что изменение концентрации свободного внутриклеточного кальция может влиять на ее активность. Имеются данные о том, что низкий уровень внутриклеточного кальция обнаружен в клеточных линиях, резистентных к ряду противоопухолевых препаратов. Основываясь на полученных данных, О. Thews и соавт. предложили механизм, благодаря которому кислое внеклеточное окружение может влиять на активность Р-гликопротеина: внеклеточный ацидоз ведет к уменьшению концентрации внутриклеточного кальция, в результате чего активность протеинкиназы С снижается, обусловливая повышение активности Р-гликопротеина. Это приводит к усилению выхода препаратов из клетки и уменьшению противоопухолевого эффекта последних.

Четкая зависимость цитостатического эффекта даунорубицина от рН продемонстрирована этими же авторами. На клетках рака предстательной железы in vitro было показано, что эффект препарата при рН 6,6 уменьшался на 40 %, при этом цитостатический эффект цисплатины и доцетаксела при снижении рН среды не изменялся.

Как уже указывалось, действие противоопухолевых препаратов, являющихся слабыми кислотами, должно усиливаться при низком рН, что продемонстрировано во многих работах. Выраженное усиление цитостатического эффекта хлорамбуцила при рН среды, равном 6,4, отметили L.D. Skarsgard и соавт.. При этом было установлено, что хлорамбуцил как слабая кислота интенсивнее накапливается внутри клеток. Показано также, что отношение концентрации препарата внутри клетки к таковому вне клетки увеличивалось в аэробных условиях в 4,5 раза, и в гипоксических — в 3,6 раза.

Цитотоксичность мелфалана усиливалась при рН 6,6 и гипоксических условиях в опытах с клетками китайского хомячка V79-WNRE и опухолевыми клетками человека линии SiHa. Обнаружено также существенное возрастание накопления препарата в клетках обеих линий, хотя авторы не считают это главным в усилении цитотоксичности мелфалана при низком рН.

Проведено также сравнение влияния рН среды на действие хлорамбуцила и митоксантрона на клетки СНО, инкубированные при рН 7,4 и адаптированные к рН 6,8. Оказалось, что клетки, адаптированные к низкому рН, были более резистентны к острым изменениям рНi, чем неадаптированные. Цитотоксичность хлорамбуцила, являющегося слабой кислотой, возрастала при снижении рНе. Клетки, адаптированные к низкому рН, были более чувствительны к препарату, чем неадаптированные при таком же рНе. В то же время цитотоксичность митоксантрона как слабого основания увеличивалась с повышением рНе и была более выражена в неадаптированных клетках.

В работе S.V. Kozin и соавт. хлорамбуцилиндуцированная задержка роста опухоли была более выражена в новообразованиях после их предварительного облучения. Отмеченный эффект усиливался при введении животным раствора глюкозы перед хлорамбуцилом, что могло снижать рН опухолевой ткани.

- Читать далее "Эффективность цитостатиков при различных значениях pH"