A. De Milito и S. Fais обсуждают вопрос о селективном подщелачивании опухолей in vivo с целью повышения противоопухолевой активности препаратов, проявляющих свойства слабых щелочей. Предполагается, что вещества, которые модулируют градиент рН в опухолях, могут снимать феномен множественной лекарственной резистентности, а также прямо тормозить рост опухоли. Особое значение приобретает изменение градиента рН, при котором внутриклеточный рН снижается.

В этом плане интересны данные о том, что в некоторых клетках в случае митогениндуцированной инициации пролиферации наблюдается предварительное подщелачивание цитоплазмы, которое обычно индуцируется стимуляцией обмена Na+/H+. Пролиферация других клеток может быть инициирована и без их предварительного подщелачивания. Известно, что в мутантных клетках, у которых отсутствует активность обмена Na+/H+, снижена или даже потеряна способность образовывать солидные опухоли. Возможно, это объясняется потерей такими мутантными клетками способности противостоять кислым условиям окружения, которое образуется во время роста опухоли. Исследования тканевых культур показали, что комбинация гипоксии и кислого внеклеточного рН токсична для клеток млекопитающих. Селективное подщелачивание опухоли in vivo, выражающееся в повышении внеклеточного рН, ассоциируется с регрессией или задержкой роста опухоли и с увеличением эффективности химиотерапии.

Это предполагает, что метаболический алкалоз будет приводить к повышению противоопухолевой активности препаратов, являющихся слабыми щелочами, не усиливая при этом токсичность препаратов для нормальных органов и тканей. Тем не менее протоколы лечения с введением бикарбоната, что, как было показано, приводит к подщелачиванию опухолей in vivo, в настоящее время в клинике не применяется.

В последнее время привлекли к себе внимание работы S. Fais и соавт., развивающие оригинальную концепцию вакуольных АТФаз (V-ATPases) как основных регуляторов рН внутри и вне клетки, которые могут стать основой создания новой противоопухолевой терапии. Получены данные о том, что кислотность опухоли является производной не только продукции молочной кислоты, но функции ионных насосов, к которым относятся NaVFT-антипорт, ABC-транспортеры (P-gp, BCRP1) и вакуольные протонные насосы.

Среди ключевых регуляторов кислого микроокружения опухоли, которому начинает отводиться основная роль в развитии опухолей и их прогрессии, особое место занимают протонные насосы. Одними из наиболее изученных в плане их участия в поддержании кислого рН опухолей являются вакуольные Н+-АТФазы (V-АТФазы). V-АТФазы как специфический протонный насос клетки играют важную роль в контроле внутриклеточного и внеклеточного рН. Они вовлечены в поддержание относительно нейтрального внутриклеточного рН, кислого рН в просветах внутриклеточных везикул и кислого внеклеточного рН благодаря прокачиванию протонов во внеклеточное пространство или просветы некоторых мембранно-связанных органелл. Эти механизмы оказывают существенную помощь клеткам в защите от опасных ионов водорода, которые могут накапливаться в цитозоле, активируя фатальный каскад ферментов лизиса.

В опухолевых клетках они изменяют градиент рН между цитоплазмой (щелочная среда) и просветом внутриклеточных везикул (очень кислая среда), где регуляция осуществляется полностью с помощью V-АТФаз. V-АТФазы гиперэкспрессируются во многих типах метастатических опухолей и позитивно коррелируют с их инвазией и метастазированием. Низкий рН внеклеточного опухолевого микроокружения может индуцировать усиление секреции и активацию протеаз. Кроме того, низкий внеклеточный рН может усиливать деградацию и ремоделирование внеклеточного матрикса, активируя протеолитические ферменты и влияя таким образом на инвазию и метастазирование опухолей.

- Читать далее "Каннибализм опухоли. Ингибиторы протонных помп опухолевой ткани"