Верапамил, синтетическое производное папаверина, является прототипом ААП, блокирующих медленные кальциевые каналы и снижающие I_Ca.L в миокарде. Дилтиазем обладает электрофизиологическими свойствами, сходными со свойствами верапамила. Нифедипин и другие дигидропиридиновые препараты оказывают минимальное электрофизиологическое действие при использовании их в клинических дозах (эти препараты в этом разделе не обсуждаются).

а) Механизм действия верапамила и дилтиазема. Блокируя I_Ca.L во всех волокнах сердца, верапамил снижает высоту фазы плато ПД, немного укорачивает ПД мышцы и несколько удлиняет общий ПД волокон Пуркинье. Он не влияет значительно на амплитуду ПД, Vmax фазы 0 или вольтаж мембранного потенциала покоя в клетках, для которых характерна быстрая реакция, связанная с I_Na (т.е. предсердный и желудочковый миокард, система Гиса-Пуркинье).

Верапамил подавляет медленную реакцию, вызванную различными экспериментальными методами, а также постоянной триггерной активностью и ранней и поздней постдеполяризацией. Верапамил и дилтиазем подавляют электрическую активность нормальных СУ и АВ-узлов. Верапамил снижает кривую диастолической деполяризации в клетках СУ, Vmax фазы 0, максимальный диастолический потенциал, удлиняет время проведения и рефрактерные периоды АВ-узла. Блокирующее влияние, которое оказывают верапамил и дилтиазем на АВ-узел, более заметно при высокой частоте стимуляции (частотная зависимость) и в деполяризованных волокнах (зависимость от напряжения).

Верапамил замедляет активацию и увеличивает период восстановления медленных каналов из инактивированного состояния.

Верапамил обладает небольшим местным анестезирующим действием, обусловленным правовращающимся стереоизомером, используемым в клинической практике в виде рацемической смеси, и оказывает небольшое блокирующее влияние на I_Na. Левовращающийся стереоизомер блокирует медленный ток кальция в клетки, а также других ионов, проходящих через медленные каналы. Верапамил не изменяет обратный захват кальция, его связывание или обмен сердечными микросомами, а также не влияет на кальций-зависимый АТФ. Верапамил не блокирует β-АР, но может блокировать α-АР и инициировать вагусное влияние на АВ-узел. Верапамил также может напрямую или опосредованно влиять на электрофизиологию сердца, например снижать адгезию тромбоцитов или уменьшать размер ишемии миокарда.

У человека верапамил продлевает время проведения импульса через АВ-узел (интервал АН), не изменяя при этом P-волну и длительность комплекса QRS или интервала HV, и удлиняет антеградный и ретроградный периоды АВ-узла. Частота спонтанного синусового ритма может немного снизиться. Этот эффект можно частично нивелировать с помощью атропина. Чаще синусовый ритм значительно не изменяется, т.к. верапамил вызывает периферическую вазодилатацию, гранзиторную гипотензию и рефлекторную симпатическую стимуляцию, которая смягчает любое замедляющее воздействие верапамила на СУ. Если верапамил получает пациент, который также принимает β-АБ, скорость импульсов из СУ может снижаться из-за блокирования рефлекторной симпатической стимуляции.

Верапамил не оказывает выраженного прямого влияния на рефрактерность предсердий и желудочков или на антероградные и ретроградные свойства дополнительных путей проведения. Однако рефлекторная симпатическая стимуляция после в/в введения верапамила может повышать реакцию желудочков через дополнительные пути во время ФП у пациентов с синдромом WPW.

б) Гемодинамические эффекты. Верапамил влияет на сопряжение возбуждение-сокращение, ингибирует сокращение гладких мышц и вызывает выраженную вазодилатацию коронарных и других периферических сосудов. Пропранолол не блокирует вазодилатацию, вызванную верапамилом. Рефлекторное симпатическое влияние может снижать выраженное отрицательное инотропное действие препарата на сердечную мышцу, но прямое подавляющее действие верапамила на миокард может доминировать, если препарат поступает в организм в большой дозе. Пациенты с сохранной функцией ЛЖ хорошо переносят комбинированную терапию пропранололом и верапамилом, но блокада β-АР может усилить отрицательное гемодинамическое действие, вызванное приемом верапамила per os. Пациенты со сниженной функцией ЛЖ могут плохо переносить комбинированную блокаду β-АР и медленных каналов.

Таким пациентам следует с осторожностью назначать верапамил и пропранолол одновременно или не назначать совсем. Верапамил снижает потребность миокарда в кислороде, уменьшая резистентность КА. Эти эффекты лежат в основе антнаритмического действия.

Пик гемодинамических изменений наступает через 3-5 мин после завершения введения верапамила, при этом основное действие наступает через 10 мин. Системное сопротивление и среднее АД и dP/dtmax ЛЖ снижаются, конечное диастолическое давление ЛЖ повышается. ЧСС, СИ, МО ЛЖ и среднее давление в легочной артерии существенно не изменяются. Таким образом, снижение постнагрузки, вызванное верапамилом, в значительной степени противостоит его отрицательному иногропному действию, поэтому СИ может и не уменьшаться. Кроме того, когда верапамил замедляет желудочковый ритм у пациентов с тахикардией, гемодинамика может даже и улучшиться. Несмотря на это, назначать верапамил пациентам с тяжелой недостаточностью миокарда или уже получающим β-АБ либо дизопирамид следует с большой осторожностью, т.к. у некоторых из них возможно прогрессирующее ухудшение гемодинамики.

в) Фармакокинетика. После однократного приема per os верапамила значимое замедление АВ-узловой проводимости наступает через 30 мин и длится 4-6 час. После в/в ведения замедление АВ-узловой проводимости наступает через 1-2 мин, а удлинение интервала АН через 6 час все еще заметно. После приема препарата per os абсорбция почти полная, но уровень общей биовалентности в 20-35% свидетельствует о том, что первичный метаболизм препарата происходит в печени, в частности изомера l. Период полу-выведения верапамила составляет 3-7 час, при этом 70% препарата выводится почками. Норверапамил — основной метаболит, который может участвовать в электрофизиологическом действии верапамила. Связывание с белками плазмы составляет и 90%. При дилтиаземе степень снижения ЧСЖ при ФП зависит от концентрации препарата в плазме.

г) Дозы и применение верапамила. Для быстрого купирования НЖТ или быстрого достижения кон троля над желудочковым ритмом во время ФП наиболее распространенной дозой верапамила является 10 мг в/в за 1-2 мин, при этом необходим мониторинг сердечного ритма и АД. Повторная инъекция такой же дозы может быть сделана через 30 мин. Первоначальный эффект после первой дозы — замедление реакции желудочков во время ФП — может поддерживаться продолжительной инфузией препарата со скоростью 0,005 мг/кг/мин. Дозу 240-480 мг/сут per os делят на несколько приемов. Дилтиазем вводят в/в в дозе 0,25 мг/кг одномоментно в течение 2 мин, вторая доза (по необходимости) — через 15 мин. Поскольку дилтиазем при длительном назначении обычно лучше переносится (менее гипотензивен), например при контролировании ЧСЖ во время ФП, в данном случае он предпочтительнее верапамила.

Дозу per os можно изменять в диапазоне 120-360 мг в зависимости от состояния пациента. Верапамил и дилтиазем имеют формы пролонгированного действия (для приема 1 раз в день).

д) Показания. После рефлекторного воздействия на блуждающий нерв и введения аденозина верапамил или дилтиазем в/в являются препаратами выбора при купировании постоянных re-entry через СУ, АВ-узел или ортодромной АВРТ, связанной с дополнительными путями проведения. При купировании подобных аритмий верапамил по эффективности равен аденозину. Следует обязательно попробовать ввести верапамил перед тем, как пытаться купировать приступ дигиталисом, ЭКС, ЭКВ постоянным током или резким повышением АД с помощью вазопрессоров. Верапамил и дилтиазем купируют 60-90% приступов пароксизмальных НЖТ в течение нескольких минут. Верапамил можно использовать при некоторых НЖТ у плода. Комбинацию верапамила с пропранололом в/в следует использовать осторожно.

Верапамил и дилтиазем снижают реакцию желудочков через АВ-узел во время ФП или ТП, возможно переводя некоторые приступы в синусовый ритм, особенно если ФП или ТП возникло сравнительно недавно. Кроме того, верапамил может предотвращать ранние рецидивы ФП после ЭКВ [41]. У некоторых пациентов с ТП после приема верапамила может развиться ФП. Как было отмечено ранее, у пациентов с преждевременными желудочковыми комплексами во время ФП, связанными с синдромом WPW, верапамил в/в может усилить реакцию желудочков, поэтому в данной ситуации в/в введение препарата противопоказано. Верапамил купирует некоторые ПТ. Верапамил часто может купировать идиопатическую левую перегородочную ЖТ, но, если его вводят в/в пациентам с более распространенными формами ЖТ, может развиться гемодинамический коллапс, т.к. подобные коллапсы в основном происходят в условиях сниженной систолической функции ЛЖ.

Общее правило, чтобы избежать осложнений: не вводить верапамил в/в пациентам с тахикардией при широком комплексе QRS, если нет абсолютной уверенности в природе тахикардии и ее реакции на верапамил.

Верапамил и дилтиазем per os могут предотвратить рецидив re-entry через СУ, АВУРТ и ортодромной АВРТ, связанные с дополнительными путями проведения, а также помочь поддержать снижение реакции желудочков во время ТП или ФП у пациентов без дополнительных путей. Обычно верапамил неэффективен при лечении пациентов с рецидивирующими ЖТА, хотя может подавить некоторые формы ЖТ, например левую перегородочную ЖТ. Его можно использовать у = 70% пациентов с идиопатической ЖТ с блокадой левой ножки пучка Тиса (выходной отдел ПЖ), у пациентов с ГКМП с остановкой сердца в анамнезе, у пациентов с коротко сопряженным вариантом полиморфной ЖТ и у пациентов с ЖА, вызванными спазмом КА. Антагонисты кальция снижают смертность или предотвращают ВСС у пациентов после ОИМ, за исключением случаев, когда пациентам с неQ-ИМ назначен дилтиазем.

е) Побочные эффекты. Верапамил следует с осторожностью назначать пациентам с выраженными гемодинамическими нарушениями или принимающим β-АБ. Гипотензия, брадикардия, АВ-блокада и асистолия наболее часто развиваются у пациентов, уже принимающих β-АБ. Гемодинамический коллапс был отмечен у детей, поэтому верапамил следует с осторожностью назначать детям младше 1 года. Кроме этого, верапамил с осторожностью назначают больным со сниженной функцией СУ, т.к. у некоторых из них может развиться асистолия. В целях противодействия некоторым ПЭ верапамила может возникнуть необходимость во в/в введении изопротеренола, кальция, глюкагона, допамина или атропина, которые могут быть эффективны только частично, или в проведении временной ЭКС.

Изопротеренол более эффективен при терапии брадиаритмий, а кальций целесообразно использовать при лечении гемодинамических нарушений, связанных с верапамилом. При передозировке часто развивается депрессия АВ-узла. Противопоказания для назначения верапамила и дилтиазема: выраженная СН, АВ-блокада II или III степени в отсутствие ИВР, ФП и антероградное проведение по дополнительным путям, выраженная дисфункция СУ, большинство ЖТ, кардиогенный шок и другие гипотензивные состояния. Эти препараты, вероятно, не следует применять у пациентов с явно выраженной СН, если она вызвана одной из наджелудочковых тахиаритмий; верапамил или дилтиазем могут восстановить синусовый ритм или значительно снизить желудочковый ритм, что приведет к улучшению гемодинамики. Наконец, необходимо отметить, что верапамил может снижать экскрецию дигоксина на 30%. В некоторых случаях наблюдается гепатотоксичность.

Верапамил проходит через плацентарный барьер; его применение во время беременности приводит к нарушениям сокращения матки, брадикардии у плода и, возможно, дефектам развития пальцев. В связи с этим его следует принимать только при отсутствии альтернативного эффективного лечения.

- Читать "Показания аденозина, его противопоказания и побочные эффекты"

1. Показания β-адреноблокаторов при аритмии, его противопоказания и побочные эффекты
2. Показания амиодарона, его противопоказания и побочные эффекты
3. Показания бретилиума, его противопоказания и побочные эффекты
4. Показания соталола, его противопоказания и побочные эффекты
5. Показания ибутилида, его противопоказания и побочные эффекты
6. Показания дофетилида, его противопоказания и побочные эффекты
7. Показания азимилида, его противопоказания и побочные эффекты
8. Показания верапамила, его противопоказания и побочные эффекты
9. Показания аденозина, его противопоказания и побочные эффекты
10. Показания дигоксина, его противопоказания и побочные эффекты