Известно, что все регуляторные пептиды синтезируются как часть более длинных предшественников, начинающихся с так называемой сигнальной последовательности, которая обеспечивает транслокацию первичного продукта трансляции в цистерны эндоплазматического ретикулума, а затем отщепляется. Оставшаяся часть предшественников, однако, еще не обладает биологической активностью, и высвобождение регуляторных пептидов происходит при дальнейшем ограниченном протеолизе. Согласно классическим представлениям, протеолиз идет вслед за парой основных аминокислотных остатков, после чего происходит удаление этой пары (Steiner et al., 1967; Steiner et al., 1974).

Первая стадия реакции катализируется трипсинподобными ферментами. Отщепление пары основных остатков катализируется ферментом, подобным карбоксипептидазе В. Протеолиз может идти также между двумя остальными остатками (Demmer, Brand, 1986), причем в этом случае узнается, по-видимому, не пара остатков, а только аргинин. Доказано существование эндопептидаз, осуществляющих гидролиз пептидной связи, примыкающей к одиночному основному остатку (Schwartz, 1986). Не совсем ясно, в какой степени.участвуют в узнавании места действия фермента окружаюпще аминокислоту остатки, но предполагается, что протеолиз облегчен, если к основному остатку с N- или С-стороны присоединен пролин.

Геном животных содержит до крайней мере три разных гена, кодирующих высокомолекулярные предшественники опиоидных пептидов (Hollt, 1983). После отщепления сигнальных последовательностей из препропептидов образуются проопиомеланокортин (ПОМК), проэнкефалин А (ПЭ-А) и продинорфин (ПД), который по-другому называется проэнкефалин В. В дальнейшем при ограниченном протеолизе, происходящем в основном в секторных гранулах, образуются активные опиоидные пептиды.

ПОМК является предшественником опиоидного пептида бета-эндорфина, а также бета-липотропина, сигма-липотропина, а-, бета- и 7-меланоцитостимулирующих гормонов, АКТГ и кортикотропинподоб-ного вещества промежуточной доли гипофиза. Все эти пептиды обладают той или иной биологической активностью и фланкированы парами основных аминокислотных остатков. Эндорфин -это фрагмент 60 - 91 липотропина. Метионин-энкефалин (Туг-Gly-Gly-Phe-Met), представляющий собой N-концевой фрагмент эндорфина, в условиях in vivo из эндорфина не образуется.

При ферментативном гидролизе in vitro выщепляются а-эндорфин (эндорфин (1 - 16)) и эндорфин (эндорфин (1 - 17)). Вопрос о том, образуются ли эти пептиды в физиологических условиях, остается неясным, так как с парой основных остатков, как и в случае метионин-энкефалина, граничит только N-концевой остаток этих пептидов. Из эндорфина может, вероятно, выщепляться последовательность 1-27 (эндорфин).

Из ПЭ-А при процессинге образуются следующие фланкированные парами основных аминокислотных остатков фрагменты: четыре последовательности метионин-энкефалина, одна - лейцинэнкефалина (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu) и октапептид метионин-энкефалин-Arg6, Gly7, Leu8. С-концевой гептапептид метионин-энкефалин-Arg6, Phe7 и продукты неполного процессинга - пептиды Е и F. Гексапептид метионин-энкефалин-Lys получается при гидролизе связи Lys-Arg по описанному выше механизму.

- Читать далее "Продинорфин и неоэндорфин. Механизмы синтеза эндогенных опиоидов"