Продинорфин (ПД) содержит фланкированные парами остатков три последовательности лейцин-энкефалина. Кроме того, при неполном гидролизе образуются неоэндорфин и динорфин А (1-17). а-Неоэндорфин получается при расщеплении связи Lys-Arg. In vivo образуются также динорфин В (риморфин) и лейморфин, представляющий собой С-концевой фрагмент ПД, состоящий из 29 остатков. Отщепление лейэнкефалина может идти не по описанному выше двухстадийному механизму, а по другому, тоже двухстадийному.

Показано, что в выделенной из мозга фракции аппарата Гольджи присутствует основная эндопептидаза, разрывающая связь Arg-Arg в динорфине А. и Arg-Lys в а- и неоэндорфинах (Demmer, Brand, 1986). При этом выщепляется гексапептид лейцин-энкефалин-Arg. С другой стороны, синаптические пузырьки содержат карбоксипептидазу, способную превращать этот гексапептид в лейцин-энкефалин (Demmer, Brand, 1985). Возможно, что последовательное действие этих двух ферментов приводит к образованию свободного энкефалина.

Вполне вероятно, что такой механизм используется для продукции метионин-энкефалина, так как показано, что последовательность Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Arg-Gly-Leu расщепляется эндопептидазой из фракции аппарата Гольджи с образованием N-концевого гексапептида, а карбоксипептидаза из синаптических пузырьков не обладает высокой специфичностью. Гидролиз метионин-энкефалинсодержащего октапептида свидетельствует в пользу того, что эндопептидаза "узнает" не пару основных остатков, а только аргинин. Окружение аргинина все же имеет значение. Например, С-концевой гексапептид ПЭ-А Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Arg-Gly ферментом не атакуется.

Высвобождающиеся при гидролизе предшественников опиоидные пептиды могут подвергаться в организме химической модификации. Так, обнаружены а-NH2-ацетилированные формы эндорфина и его фрагментов 10-16, 1-17, 1-26, 1-27 (Mains, Eipper, 1981; Zakarian, Smyth, 1982; Akil et al., 1983).

Эти формы не взаимодействуют с опиоидными рецепторами, но, по-видимому, обладают какой-то биологической активностью. Так, NH2-ацетилированный эндорфин способен влиять на поведение животных. Распределение ацетилированных эндорфинов в мозге и гипофизе отличается от распределения соответствующих исходных пептидов (Akil et al., 1983).

Эндорфины ацетилируются по N-концевому тирозину. Аналогичной модификации может подвергаться и треонин в другом регуляторном пептиде, образующемся при процессинге ПОМК -фрагменте 1-13 АКТГ, который после ацетилирования становится активным меланоцитстимулирующим гормоном (O'Donohue et al., 1982). Описанные реакции катализируются N-ацетил-трансфе-разами, обнаруженными на сегодня в хрусталике крупного рогатого скота и в мозге (например, в гипофизе) крысы.

Эти ферменты обладают органной специфичностью и в разных тканях имеют разную субклеточную локацию (Chappel et al., 1986), в связи с чем степень ацетилирования эндорфинов и меланоцитстимулирующе-го гормона в разных органах различна. Из сказанного следует, что ацетилирование может быть способом скоординированной и тканеспецифичной регуляции концентрации сразу нескольких биологически активных пептидов.

- Читать далее "С-терминальное амидирование. Непроцессинговые эндогенные опиоиды"