На основании предположения о линейной связи между нормированными отклонениями эффектов и логарифмами доз Гэддэм в 1933 г. предложил вычислять среднеэффективную дозу и ее стандартную ошибку по двум экспериментальным точкам. Эта идея получила дальнейшее развитие, и в настоящее время ее выражением является один из методов пробит-анализа, который мы приводим в изложении Государственной фармакопеи СССР (1987).

Сущность метода «двух точек» состоит в следующем. На большом количестве тест-объектов испытывают две дозы. Затем возможны два варианта вычисления среднеэффективной дозы и ее ошибки. Первый вариант предполагает использование весовых коэффициентов по методу Финни. Исходными данными являются дозы или логарифмы доз, число тест-объектов в группах, которое должно быть одинаковым, пробиты и соответствующие весовые коэффициенты (W|, w2). Далее вычисляют промежуточные величины.
Если по величине g угол наклона прямой «доза-эффект» к оси абсцисс значим, то среднеэффективная доза и се доверительные интервалы рассчитывают по формулам.

Расчет среднеэффективной дозы и ее ошибки по второму варианту производят без учета весовых коэффициентов с использованием линейной интерполяции.
Применение данного метода основано на линейной зависимости «доза—эффект» и предположении о нормальном распределении функции эффективности; в случае нарушения этих требований результаты вычислений могут быть ошибочными.

Экономичный метод определения среднеэффективной дозы

На основе пробит-анализа разработаны многие методы расчета среднеэффективной дозы и угла наклона прямой «доза—эффект», направленные на экономичное, хотя и менее точное, вычисление конечного показателя. К этим методам можно отнести метод «одной точки» Ван-ден-Вердена, изложенный выше метод «двух точек» и др. По нашему мнению, наибольшего внимания заслуживает метод, приведенный в работе C.S. Weil (1983).

Правильное применение данного метода предполагает соблюдение граничных условий. Уровни испытанных доз должны соответствовать логарифмической шкале с равномерным шагом, число тест-объектов в группах должно быть одинаковым.

Рассмотрим применение данного метода на следующем простом примере. Допустим, в результате эксперимента были получены исходные данные, по которым произведен расчет искомых показателей.

В результате вычислений получены данные, по которым можно рассчитать среднеэффективную дозу (ED50) и среднеквадратическое отклонение. Для этих целей может быть использована формула. По ней вычисляется среднеквадратическое отклонение на основании свойства нормального распределения, согласно которому среднеэффективная доза определяется как среднее значение между log ED84 и log ED,6. В данном примере ED5n = 46,7 мг/кг, logSED50 = 0,511 и Sed50 = 3,25.

Анализируя изложенный метод, можно отметить, что в его основу положен принцип линейной интерполяции. Это придает ему сходство с методом «двух точек». Недостатки данного метода очевидны. Они те же, что и в других методах пробит-анализа.

На примере изложенных методов построения зависимости «доза—эффект» и вычисления среднеэффективных доз рассмотрены основы пробит-анализа. Главным его недоетатком является само преобразование частот наблюдавшихся эффектов в единицы вероятности (квантили) функции нормального распределения, не имеющее ни биологического, ни математического смысла. Логарифмическое преобразование введенных доз еще более усугубляет неопределенность соотношения доз и эффектов, по которым строится зависимость «доза—эффект». Выполненные экспериментально-теоретические оценки позволили убедиться, что пробит-анализ в его разных модификациях с точки зрения математической статистики не является адекватным методом построения зависимости «доза—эффект». Очевиден тот факт, что дальнейшая разработка проблемы «доза—эффект» на основе пробит-анализа не может рассматриваться как перспективная и требует иных методических подходов.

- Читать далее "Арксинусный преобразованиь Фишера. Метод Прозоровского"