Нейротропность ВИЧ (нейровирулетные свойства)
Термин «нейротропность» означает свойство вируса инфицировать клетки мозга. Это свойство не обязательно предполагает способность вируса к репликации в этих клетках. В некоторых случаях ВИЧ может сохраняться в клетке в латентном состоянии.
Также вирус, инфицирующий клетки ЦНС, не всегда обладает нейровирулентными свойствами, но, скорее всего, со временем способен вызвать развитие нейропатологии. Другим важным фактором поражения ЦНС является нейроинвазивность: способность к свободному проникновению ВИЧ через гематоэнцефалический барьер или его перенос инфицированными клетками.
После проникновения в мозг с помощью одного из вышеописанных механизмов нейротропные штаммы ВИЧ, по-видимому, поселяются там, о чем говорит постоянное выделение из ЦНС вирусов с определенными биологическими свойствами, например, обладающих сродством к макрофагам (т.е. вирусов R5).
Недавно проведенные исследования показали, что вирусы биотипа R5, выделенные из мозга, реплицируются в макрофагах до более высоких концентраций, чем вирусы, выделенные из крови. Кроме того, ВИЧ можно обнаружить в гли-альных клетках (например, клетках микроглии и олигодендроцитах) и астроцитах и, возможно, даже в нейронах.
Инфицирование может осуществляться с участием молекулы CD4, которая экспрессирует на клетках глии и нейронах мозга, но эти данные нуждаются в подтверждении. Помимо CD4 на некоторых клетках мозгового происхождения был обнаружен клеточный рецептор для ВИЧ-1, галактозилцерамид (GalC), который способен опосредовать ВИЧ-инфицирование.
Доказательства существования нейротропных вариантов вируса:
• Независимая эволюция вируса в мозге
• Связь R5 вирусов с неврологическими заболеваниями
• Обнаружение ВИЧ в глиальных клетках и астроцитах
• Способность инфицировать определенные клетки (макрофаги и астроциты) и эндотелиальные клетки мозгового происхождения
• Экспрессия генов в клетках мозга трансгенных мышей происходит только под действием LTR-вирусов, выделенных из ЦНС, но не вирусов, полученных из Т-клеток
• Инфицирование макрофагов изолятами из ЦНС вызывает выработку факторов, токсичных для клеток мозга
Кроме того, исследования на культуре клеток, иммуногистохимические методы и изучение ультраструктуры мозга показали, что клетки мозгового происхождения, в том числе астроциты, оли-годендроциты и фетальные нейрональные клетки (многие из которых не экспрессируют CD4) могут подвергаться прямому ВИЧ-инфицированию.
Недавние исследования свидетельствуют, что существует по меньшей мере два механизма ВИЧ-инфицирования и передачи вируса от астро-цитов другим клеткам мозга. При реализации одного из них преимущественно наблюдается ограничение репликации вируса и очень низкий уровень его продукции. Другой механизм связан с проникновением ВИЧ в астроциты путем фагоцитоза или макропиноцитоза и его высвобождением без репликации, хотя в некоторых случаях репликацию наблюдали.
Идентификация в ЦСЖ определенных изолятов ВИЧ-1, биологические и серологические свойства которых отличаются от изолятов, выделенных из крови, говорит в поддержку теории существования нейротропных штаммов. Например, изоляты вируса из ЦНС могут проявлять устойчивость к противовирусной терапии, в отличие от изолятов из крови того же пациента.
Некоторые SIV с доказанными нейротропными свойствами обладали способностью инфицировать эндотелиальные клетки. В недавних исследованиях на свинохвостых макаках было показано, что инокулированный SIV, выделенный из мозга и МКПК, на ранних стадиях инфекции обладал идентичными свойствами, однако позднее происходила независимая эволюция, которая приводила к формированию нейровирулентного генотипа.
В другом исследовании было показано преимущественное размножение определенных изолятов ВИЧ-1 в микроглии по сравнению с макрофагами. Вирусы обладали цитопатическим действием в культуре клеток микроглии, и последовательность петли V3 таких вирусов была сходна с последовательностью вирусов, выделенных у пациентов, страдающих ВИЧ-зависимой деменцией.
Эти данные указывают на возможность селекции вирусов в ЦНС и наличие у них цитопатических свойств. Об этом же свидетельствуют и результаты ПЦР-исследований последовательностей вирусной оболочки, говорящие в пользу того, что штаммы вируса в организме одного хозяина могут независимо развиваться в мозге и крови и обладают различными молекулярными и биологическими свойствами. Была обнаружена корреляция между некоторыми геномными особенностями и развитием неврологических расстройств.
Например, оболочка ряда вирусов индуцирует выработку инфицированными макрофагами факторов, токсичных для культуры фетальных нейрональных клеток человека.
При обсуждении мозговой специфичности ВИЧ обращают на себя внимание данные, полученные на трансгенных мышах, содержащих длинный концевой повтор (LTR) как штамма со сродством к ЦНС, так и штамма ВИЧ со сродством к Т-клеточным линиям.
Экспрессия генов в мозге, особенно в нейронах, наблюдалась только у животных с LTR-штаммом, обладающим сродством к ЦНС. У новорожденных отмечена экспрессия ВИЧ-1 в эндотелиальных клетках и макрофагах, а также в нейронах. Эти данные поддерживают теорию о дифференциальной способности штаммов мозгового происхождения к репликаци в ЦНС и наличии временно регулируемых клеточных факторов транскрипции в ЦНС. Результаты этих исследований также говорят о том, что у инфицированных пациентов нейропатологический процесс может приводить к поражению нейронов.
В поддержку нейротропных свойств ВИЧ свидетельствуют данные о возможности развития персистентной нецитопатогенной формы вирусной инфекции глиальных клеток, характеризующейся низкой продукцией вируса. Такое инфицирование нельзя определить с помощью методов гибридизации in situ, но можно продемонстрировать после контакта клеток с инфицированными лимфоцитами, цитокинами или культуральной средой от мононуклеарных клеток периферической крови, а также методами ПЦР.
ВИЧ-инфицирование олигодендроцитов, например, не вызывает гибели клеток, но может приводить к снижению продукции миелина этими клетками и, таким образом, к нарушению процесса нормальной передачи нервного импульса.
Как было показано в опытах на других тканях, после инфицирования цитопатические свойства самого ВИЧ в мозге могут быть связаны с действием вирусных белков или отдельных клеточных продуктов, влияющих на проницаемость и функции клеточной мембраны. Также это бывает связано с накоплением неинтегрированной ДНК ВИЧ-1 в ткани мозга.
Можно видеть несколько типов частиц, в том числе незрелые и зрелые частицы.
Другие частицы имеют атипичную морфологию, что указывает на их возможную дефективность. Измерительная линейка, 100 нм.
Показаны результаты исследований вирусов носителей с бессимптомной формой (#2647, #2815), одного пациента со стойкой генерализованной лимфоаденопатией (#931) и одного пациента со СПИДом (#1032).
Внизу каждого филогенетического дерева показан процент различий между сравниваемыми последовательностями.
У пациентов с симптомами заболевания были обнаружены выраженные различия между изолятами из крови и мозга по результатам анализа геномных последовательностей.
- Вернуться в оглавление раздела "Инфекционные болезни"
Оглавление темы "Влияние ВИЧ на органы и ткани":- Влияние ВИЧ на тимус
- Аномалии В-клеток при ВИЧ
- Аномалии макрофагов при ВИЧ
- Влияние ВИЧ на продукцию цитокинов
- Дисбаланс цитокинов при ВИЧ-инфекции и иммунная система
- Влияние цитокинов на репликацию ВИЧ
- Влияние ВИЧ на нервную систему
- Механизмы проникновения ВИЧ в головной мозг
- Влияние ВИЧ на гематоэнцефалический барьер
- Нейротропность ВИЧ (нейровирулетные свойства)