ВИЧ-специфический иммунный ответ CD8 Т-лимфоцитов

Инфекционные болезни:

Популярные разделы сайта:

ВИЧ-специфический иммунный ответ CD8 Т-лимфоцитов

Исследования противовирусной реакции ЦТЛ показали, что CD8+-лимфоциты могут уничтожать клетки, экспрессирующие (через различные векторные системы) пептиды из различных белков ВИЧ, в том числе обратной транскриптазы, белков оболочки, белков группы Gag и некоторых добавочных белков (например, Vif и Nef). Невозможно полноценно изучить общую реакцию CD8+-Т-клеток организма, направленную против ВИЧ, измеряя реакции, направленные на отдельные эпитопы.

В связи с этим необходимо использовать перекрывающиеся пептиды и оценивать большое количество вирусных белков. Частота появления пептидспецифичных клонов лимфоцитов оценивается как 0,2-1% от общего количества Т-клеток. В некоторых случаях клоны ЦТЛ сохраняются in vivo в течение по меньшей мере 5 лет; в других случаях выявлен дрейф клонов Т-лимфоцитов со временем. Достаточно неожиданным стало обнаружение ЦТЛ, специфичных для Env ВИЧ, у здоровых неинфицированных людей. Этот факт указывает на существование перекрестной реактивности между некоторыми вирусными белками и нормальными белками организма-хозяина.

Обычно можно обнаружить ЦТЛ, реагирующие с определенными эпитопами белков Gag, в особенности с тремя консервативными областями молекулы белка Gag. Напротив, ЦТЛ, активность которых направлена против белков оболочки ВИЧ, были идентифицированы лишь для небольшого числа эпитопов. Недавно были получены доказательства того, что белки оболочки ВИЧ угнетают экспрессию на CD4+-Т-лимфоцитах молекул CD40-лиганда (CD 154) и таким образом нарушается существенное взаимодействие Т-лимфоцитов с антигенпредставляющими клетками, в первую очередь с дендритными.

Если эти данные, полученные на культуре клеток in vitro, соответствуют ситуации in vivo, это может объяснять ослабление иммунного ответа против белков оболочки ВИЧ со стороны CD8+-ЦТЛ.

Белок Nef обычно активируют самое большое количество CD8+-Т-клеток. Тем не менее при использовании для иммунизации пептидов ВИЧ-1 из последовательностей аутологичного вируса можно обнаружить увеличение количества Tat-специфических CD8+-Т-клеток. Была показана перекрестная реактивность ЦТЛ по отношению к вирусным антигенам различных субтипов ВИЧ-1, которая зависит от тестируемого вирусного белка (т.е. Nef или Gag). В связи с этим перекрывающиеся пептиды иммунодоминантных участков молекул различных вирусных белков, таких, как Gag и Nef, могут различаться между вирусами, выделенными от пациентов из различных географических регионов (например, Индии и Африки).

Таким образом, наилучший способ измерения активности ЦТЛ заключается в идентификации консервативных областей вирусных антигенов или использовании аутологичного вируса.

Обычно при острой или первичной ВИЧ-инфекции реакции CD8+-Т-клеток направлены против вирусных белков, экспрессируемых на ранней стадии заражения, в особенности против регуляторных белков: Tat, Nef и Rev. Таким образом, кинетика экспрессии того или иного вирусного эпитопа является одним из факторов, влияющих на Т-клеточную реакцию. Она зависит от процессинга и презентации антигена, а также экспрессии с различными молекулами МНС. Важно отметить, что при разработках вакцин в качестве смысловых антигенов могут представлять интерес вирусные эпитопы, которые редко распознаются CD8+-Т-лимфоцитами в ходе естественного иммунного ответа.

Некоторые работы указывают на существование выраженного ВИЧ-специфического ответа CD8+-клеток, который воспроизводится различным репертуаром TCR, и частота связываемых лимфоцитами тетрамеров коррелирует с благоприятным клиническим течением. HLA-B57 и HLA-B27 ассоциируются с более медленным прогрессированием заболевания. Такая защита, по-видимому, связана с иммунодоминантной ВИЧ-специфической реакцией ЦТЛ, ограниченной аллелями HLA.

ВИЧ-специфические реакции ЦТЛ широкого спектра наблюдались у инфицированных людей, выживших в течение длительного времени (т.е. с медленно прогрессирующей формой заболевания), что указывает на их роль в поддержании бессимптомного состояния. Тем не менее, было показано, что задержка прогрессирования заболевания скорее связана с эффективностью перекрестного распознавания эпитопов TCR, чем с реакцией широкого спектра на эпитопы ВИЧ-1. Кроме того, терапия препаратами интерлейкина-2 при острой инфекции может вызывать расширение спектра противовирусных реакций CD8+-Т-клеток (В. Walker, неопубликованные данные).

В подробно описанном исследовании, проведенном на инфицированных лабораторных сотрудниках, первоначально была отмечена групповая специфика и типовая специфика ЦТЛ-реакций против антигенов Gag в отношении гомологичных белков вируса. Направленность этих реакций, по-видимому, со временем расширяется. Поскольку у пациентов сохраняется бессимптомная стадия инфекции, предполагается участие защитной функции CD8+-клеток.

После окончания ранних реакций могут сохраняться ВИЧ-специфические CD8+-Т-клетки, распознающие консенсусные эпитопы белков вирусной оболочки, но они менее эффективно распознают аутологичный вирус. Это говорит о необходимости изучения противовирусного ответа, направленного против аутологичного вируса, а не лабораторных штаммов вируса.

Кроме того, использование инфицированных вирусом первичных CD4+-T-клеток вместо вирусных белков, экспрессируемых в клетках перевивных Т-лимфоцитарных линий, позволит получить информацию, которая имеет большее клиническое значение. У пациентов с HLA-B35 аллелями быстрее развивается СПИД. Важно отметить, что у людей с конкретной разновидностью аллели HLA (например, B3501PY, по сравнению с В35-Рх) прогрессирование происходит медленнее и концентрация вирус-специфических ЦТЛ выше, как показывают результаты исследований с использованием Gag-, Nef- и Env-эпитопов. К тому же эти данные должны отражать способ экспрессии эпитопов вирусных белков молекулой HLA.

Иногда реакции ЦТЛ на некоторые вирусные пептиды (например, Gag) могут уменьшаться при прогрессировании заболевания, тогда как активность в отношении других белков ВИЧ (например, Env) не уменьшается. Недавно было показано, что только реакции ЦТЛ на белок Gag коррелируют с низкой концентрацией вируса, тогда как реакции ЦТЛ, направленые против белков оболочки вируса, сочетаются с высокой вирусемией.

Частично угнетение функций ЦТЛ может быть связано с тем, что с возрастом клетки происходит укорочение теломер хромосом, что приводит к репликативному старению и значительному уменьшению экспрессии гранзима В и перфорина.

Необходимо отметить, что уменьшение ВИЧ-специфической активности ЦТЛ может наблюдаться у пациентов со СПИДом без уменьшения цитолитической активности CD8+-клеток, направленной на другие патогенны (например, на вирус Эпштейна-Барр). Сходным образом пролиферативные реакции на ВИЧ-белки могут уменьшаться у ВИЧ-инфицированных пациентов, тогда как аналогичные реакции на ЦМВ и вирус простого герпеса (ВПГ) сохраняются.

По сравнению с ЦМВ-специфическими Т-клетками, CD8+-Т-клетки ВИЧ-инфицированных лиц содержат меньше перфорина и постоянно экспрессируют CD27, что указывает на нарушение созревания и снижение ВИЧ-специфической литической активности.

Также на поздних стадиях заболевания в отсутствие мутаций эпитопов антигена реплицирующегося вируса обнаруживаются ИФН-у-продуцирующие CD8+-клетки с широким спектром действия, которое направлено на аутологичные вирусы. Эти наблюдения, свидетельствующие о слабой борьбе с репликацией ВИЧ, предполагают нарушение функций CD8+-клеток, которое не распознается при измерении только продукции IFN-y.

Некоторые исследователи попытались установить зависимость между степенью активности ЦТЛ и размножением вируса в организме при ВИЧ-инфекции с помощью математического моделирования. Реакция ЦТЛ может влиять на концентрацию вируса в крови за счет уничтожения инфицированных вирусом клеток. Если считать, что скорость обновления инфицированных клеток зависит от активности ЦТЛ, а также от цитопатогенных свойств вируса, время полужизни инфицированной CD4+-клетки-мишени составляет около 24 часов.

Основное цитотоксическое действие направлено на продуктивно инфицированные клетки; влияние на латентно инфицированные клетки необходимо исследовать. Это говорит о коротком периоде существования большинства Тэп-CD4+-клеток, которые являются основными мишенями для ВИЧ-инфекции. Тцп и неиммунные CD4+-клетки живут более длительное время. Таким образом, общее влияние на продолжительность жизни всех инфицированных CD4+-клеток (включая латентно инфицированные) может быть небольшим, вплоть до поздних стадий инфекции. Ускользание от действия ЦТЛ впоследствии приводит к возобновлению продуцирования вируса и появлению высокой концентрации циркулирующих вирусных частиц.

- Читать "Корреляция между количеством CD8 Т-лимфоцитов и клиникой ВИЧ-инфекции"

Оглавление темы "Т-лимфоциты при ВИЧ-инфекции":