Взаимодействие макроорганизма с макромолекулами собственной микрофлоры и ее супрамолекулярными структурами может происходить как за счет непосредственного контакта поверхностных структур бактериальных клеток с приэпителиальным слоем и плазматическими мембранами эпителия, так и благодаря проникновению таких структур во внутреннюю среду организма.

Контактные взаимодействия осуществляются посредством адгезии бактериальных клеток к эпителию; при этом играют роль как неспецифические (адсорбционные) факторы, так и специфические лиганд-рецепторные взаимодействия. Многие резидентные бактерии имеют специализированные лигандные структуры, обеспечивающие адгезию — адгезины (например, у бифидобактерий такую роль исполняют липотейхоевые кислоты). Роль рецепторов выполняют отдельные субъединицы фибронектина, сетью покрывающие эпителий. Бактериальные колонии и ассоциации также укрепляются за счет ионных, полярных и гидрофобных взаимодействий в гликопротеидном слое гликокаликса и становятся резидентами.

Контактные взаимодействия играют важную роль в обеспечении иммунологической толерантности к собственной микрофлоре. Большое значение имеет специфика одного из ключевых элементов локального иммунитета — система s-IgA, связанная с эпителиальными тканями. В частности, s-IgA, опсонизируя бактериальные клетки, не вызывает развития воспаления.

Уместно задаться вопросом: каким образом эпителиальные клетки отличают аутохтонную микрофлору от «незваных гостей»? Скорее всего, клоны эпителиальных клеток, которые относительно мирно уживаются с представителями нормальной микрофлоры, составляя с ней единый биоценоз, сформировались в процессе коэволюции. Не говоря о других сторонах выгоды от такого симбиоза, отметим лишь, что в итоге возникла столь эффективная система защиты организма от заселения посторонними микроорганизмами, как слизистый барьер, состоящий из гликопротеидов эпителиальных клеток, s-IgA и аутохтонной микрофлоры. Наконец, возможно еще одно объяснение, а именно «молекулярная мимикрия» — образование микробами молекул, стереохимически сходных с лигандами, для которых у клеток хозяина имеются специфические рецепторы.

Обсуждая проблему толерантности к аутохтонной микрофлоре, нельзя не упомянуть о так называемых толл-подобных рецепторах. В слизистой оболочке кишечника широко представлены толл-подобные рецепторы (англ., toll-like receptors, TLR; — класс клеточных рецепторов с одним трансмембранным фрагментом, которые распознают консервативные структуры микроорганизмов и активируют клеточный иммунный ответ), и являются природными факторами иммунной системы. Они контролируют иммунный ответ, снижая чувствительность к аутохтонной микрофлоре, играют важную роль во врожденной защите слизистой оболочки и поддержании гомеостаза. Дисфункция этих рецепторов может быть одним из механизмов инициации, индукции и распространении острого и хронического воспаления.

Толл-рецепторы через посредство распознающих участков молекул способны присоединять к себе консервативные бактериальные структуры (ЛПС, пептидогли-кан, флагеллы и т.д.), инициирующие активацию процесса воспаления и способствующие опсонизации — начальным этапам иммунного ответа на бактериальные патогены. Распознавание этими рецепторами патоген-ассоциированных молекул индуцирует соответствующие изменения иммунокомпетентных клеток — моноцитов, макрофагов, эпителиальных, эндотелиальных, а также дендритных клеток. Дендритные клетки, в свою очередь, презентируют антиген Т-клеткам.

Бактериальные адгезины, некоторые токсины и ферменты, белковые факторы, фимбрии являются лектинами. Это широко распространенные в природе разнообразные и высокоспецифичные углеводосвязывающие белки. Они способны избирательно распознавать или обратимо связываться с углеводными компонентами (гликозильными группами) без изменения ковалентной структуры. Микробные лектины могут взаимодействовать не только с поверхностными углеводосодержащими биополимерами, но и с их эндогенными аналогами.

Кооперация участков сильного и слабого взаимодействия с гликанами на поверхности молекулы лектина может существенно менять функции и биологические свойства взаимодействующих структур. Показана сигнальная роль лектинов в жизненном цикле многих микроорганизмов, их взаимоотношениях друг с другом и макроорганизмом.

Говоря о пространственной структуре и динамике молекул, имеет смысл снова обратиться к физико-химическим параметрам приэпителиального контактного слоя. Как отмечалось выше, к таким параметрам, в первую очередь, относятся полярность среды контактного слоя, его кислотно-щелочные, окислительно-восстановительные, а также реологические характеристики. Анализ взаимосвязей эпителия и микрофлоры показывает, что одним из важнейших условий и одновременно следствием этих связей оказывается взаимное обеспечение и поддержание определенных (и притом примерно одинаковых в разных отделах организма) значений этих параметров. Изменение этих значений неизбежно приводит к изменению геометрии поверхностных молекул, в результате чего молекулярная мимикрия становится невозможной.

Гомеостаз приэпителиального контактного слоя позволяет поверхностным структурам бактерий и эпителиальных клеток поддерживать определенную геометрию, узнаваемую «иммунной системой». В частности, поверхностные антигены (по крайней мере, часть их) клеток аутохтонных бактерий, «мимикрирующие» под собственные антигены клеток хозяина, вероятно, часто являются термодинамически неравновесными структурами.

Здесь имеется в виду, что любая достаточно большая молекула может иметь различные «конформации». Эти различия возникают из-за возможности поворота отдельных фрагментов молекул относительно ординарных связей, например С-связей. Поэтому молекула может пребывать в различных геометрических формах. Каждая конформация имеет свою потенциальную энергию, вообще говоря, отличающуюся от других, наподобие шарику, который может попадать в ямки разной глубины. В этом случае мы говорим о равновесных состояниях разной энергии.

Такой «шарик», однако, может оказаться, в частности, на плато и пребывать там неопределенно долгое время. Тогда мы говорим, что система пребывает в неравновесном состоянии. В принципе любая живая система неравновесна. Более того, она далека от состояния равновесия, например, теплового равновесия со средой (у теплокровных). Существование такого неравновесного состояния возможно благодаря многочисленным кинетическим ограничениям для перехода в равновесное состояние, которое в данном случае означает смерть.

Агрессивные молекулы некоторых классов соединений, способных повлиять на физико-химические параметры приэпителиального слоя, при попадании в него могут вызвать драматические изменения, связанные с изменением геометрии бактериальных антигенов.

Это приводит к тому, что антигенная топография некоторых представителей собственной микрофлоры человека будет приобретать «чужеродный облик». Вследствие этого бактериальные клетки будут подвергаться опсонизации присутствующим на поверхностях s-IgA и последующему фагоцитозу не только профессиональными фагоцитами хозяина, но и эпителиальными клетками.

Таким образом, инициируемый внешними факторами конфликт между хозяином и частью собственной микрофлоры имеет иммунологическую природу; он начинается с «отчуждения» некоторых бактерий и оканчивается их фагоцитозом непрофессиональными фагоцитами. В ряде случаев все это может приводить к усилению транслокации бактерий, т. е. к проникновению их во внутреннюю среду организма.

Изменения значений параметров приэпителиалъной зоны, включающей внешние эпителиальные пласты, приэпителиальный слой и резидентную микрофлору в нем, а также факторы локального иммунитета, могут выражаться в:

• нарушении целостности эпителия различных органов и полостей из-за повреждения плотных межклеточных контактов;

• недостаточном уровне энергообеспечения эпителия из-за поражения бактериальных видов, обеспечивающих эпителий энергометаболитами;

• недостаточном уровне поставки бактериями необходимых хозяину кофакторов, в частности, витамина В12, пантотеновой кислоты, и некоторых других;

• снижении степени колонизационной резистентности эпителия из-за нарушения синтеза s-IgA, изменении количества лизоцима, лактоферрина, гликопротеинов слизи, а также подавления активности регионарных макрофагов;

• нарушении целостности плазматических мембран и клеточных стенок бактерий и высвобождении эндотоксинов, фрагментов пептидогликанов и пр.;

• мобилизации патогенного потенциала индигенной микрофлоры (в частности, продукция токсических метаболитов и токсинов, развитие энцефалопатии и пр.) и изменение ее видового состава в сторону увеличения численности более агрессивных видов и штаммов;

• гиперколонизации собственной микрофлорой «незаконных» биотопов организма и усиление бактериальной транслокации во внутреннюю среду организма;

• высвобождении ЛПС с переходом в эндотоксемию и угрозе септических осложнений.

Основным результатом этих нарушений является развитие конфликта между хозяином и его микрофлорой.

- Читать далее "Внутриклеточные взаимодействия между микрофлорой и макроорганизмом"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 22.6.2020