Механизмы лекарственной устойчивости гемобластозов. Оценка лекарственной устойчивости

Общим для действия большинства химиотерапевтических препаратов является то, что они индуцируют программируемую гибель клетки или апоптоз. Использование клеткой любого способа избежать гибели, вызванной токсическими препаратами, может привести к ее выживанию в условиях химиотерапии и к размножению ее потомков, т.е. к росту новообразования, несмотря на терапию.

Два механизма обеспечивают снижение накопления препарата внутри клетки. Снижение концентрации яда внутри клетки, дающее ей возможность выжить, может быть достигнуто либо снижением его поступления в клетку, либо ускоренным выведением (выбросом) токсина из клетки.

В случае, если препарат накапливается в клетке, существуют механизмы, препятствующие его действию на внутриклеточную мишень. К ним принадлежат изоляция препарата, поступившего в клетку, внутри внутриклеточных везикул и детоксикация: 1) препарат, накопившийся в клетке, дезактивируется клеточными ферментами; 2) препарат, который должен быть активирован, чтобы приобрести токсичность, не активируется и также оказывается недейственным.
Еще одним способом избежать гибели клетки может быть изменение мишени препарата внутри клетки, снижающее эффективность действия яда на эту мишень.

лекарственная устойчивость

Важнейшим механизмом защиты клетки от токсического действия лекарств является прерывание цепи событий, приводящих к индуцированному ядом апоптозу, т.е. отмена апоптоза. Таковы схематически основные причины резистентности клеток к химиопрепаратам, которые подробнее рассмотрены ниже в связи с терапией гемобластозов.

Основные методы, с помощью которых определялись типы лекарственной устойчивости в материале, полученном от больных гемобластозами. Схематически их можно разделить на:

1) методы исследования белков определяющего ЛУ. Белок можно выявить на поверхности клеток иммуногистохимически путем окраски клеток антителами к данному белку (обычно моноклоналы.ыми). Данная методика позволяет судить о том, как белок экспрессируется каждой клеткой в образце При гемобластозах принят метод оценки связывания клетками антител с помощью проточного цитофлуориметра. Однако описаны исследования, в которых клетки наблюдали с помощью микроскопа. Количество белка ЛУ во всем образце оценивали также путем электрофореза, проявляя белок с помощью антител. Существенно, что имеются методы оценки не только количества белка ЛУ. но и его функциональной активности: определение активности фермента (например, ГФРТ), определение активности белка-транспортера, выводящего препарат из клетки (по скорости выброса клеткой вещества);

2) методы исследования ДНК. Они дают возможность определить количество копий гена, который кодирует белок ЛУ: немало примеров увеличения копнйности генов (апмлификации), лежащей в основе ЛУ. Амплификация гена приводит к увеличению количества белка ЛУ Иногда исследуют структуру гена (если подозревают его мутации). Эти методы обычно позволяют выявить изменения во всем исследуемом образце. Более сложные методики (практически не применявшиеся при изучении гемобластозов) дают возможность судить об изменениях ДНК на уровне отдельных клеток;

3) методы исследования активности гена ЛУ (определение количества РНК, считываемой с этого гена). Это разные методики, с различной разрешающей способностью. Существуют методы количественной оценки РНК, а также способы, которыми просто регистриру сам факт активности (экспрессии) гена ЛУ.

- Читать далее "Исследование лекарственной устойчивости. Генетические механизмы лекарственной устойчивости"

Оглавление темы "Лекарственная устойчивость опухолей":
1. Действие противоопухолевых препаратов на СD95-лиганд. Болезни влияющие на апоптоз
2. Болезни связанные с нарушением апоптоза. Антиген CD95
3. CD95 антиген бластных клеток. Лекарственная устойчивость гемобластозов
4. Механизмы лекарственной устойчивости гемобластозов. Оценка лекарственной устойчивости
5. Исследование лекарственной устойчивости. Генетические механизмы лекарственной устойчивости
6. Адаптация клеток к токсическим агентам. Снижение накопления препарата внутри клетки
Все размещенные статьи преследуют образовательную цель и предназначены для лиц имеющих базовые знания в области медицины.
Без консультации лечащего врача нельзя применять на практике любой изложенный в статье факт.
Жалобы и возникшие вопросы просим присылать на адрес statii@dommedika.com
На этот же адрес ждем запросы на координаты авторов статей - быстро их предоставим.