Адаптация (привыкание) клеток к токсическим агентам - это процесс, охватывающий большое количество клеток и характеризующий практически всю клеточную популяцию. В основе адаптации часто лежит изменение активности гена, экспрессия которого обусловливает ЛУ. Связанная с адаптацией клеток ЛУ может исчезать сравнительно быстро, хотя, по данным некоторых авторов, может персистировать в популяции несколько недель. Возрастание ЛУ к определенному препарату (например, винбластину) не обязательно связано с воздействием на клетки именно этого препарата.
Описано, например, значительное повышение числа резистентных к винбластину клеток под влиянием рентгеновского облучения культур клеток.

Таким образом, в зависимости от генетических механизмов, лежащих в основе развития ЛУ, темп развития резистентности у больного и продолжительность сохранения резистентности могут значительно различаться.
Ниже рассмотрены отдельные механизмы (типы) ЛУ, наблюдаемые в клетках злокачественных новообразований в целом и при гемобластозах в частности.

Снижение накопления препарата внутри клетки

Подавляющее большинство химиотерапевтических препаратов проникает в клетку через ее наружную (плазматическую) мембрану путем диффузии, т.е. по градиенту концентрации. Снижение их количества в клетке может быть результатом как изменения проникновения лекарственных препаратов через клеточную мембрану, так и ускорения выведения их из клетки. Однако на практике исследователь сталкивается в основном со вторым механизмом.

Ускоренный выброс веществ, поступивших в клетку, связан с функционированием белков-транспортеров, к которым принадлежат Р-гликопротеин и белок MRP, обусловливающие множественную лекарственную устойчивость опухолевых клеток.

Множественная ЛУ, вызванная Р-гликопротенном (Pgp-МЛУ). С Р-гликопротеином (Pgp) связана резистентность к антрациклинам, винка-алкалоидам, подофиллотоксинам, таксанам и др. рцp — крупный трансмембранный белок с молекулярной массой около 170 кД, молекула которого, очевидно, 12 раз пересекает плазматическую мембрану клетки. Строение молекулы Pgp позволяет предполагать, что белок образует канал и имеет участки, связывающие АТФ, т.е. функционирование белка требует энергии.

Еще одним свидетельством в пользу этой гипотезы являются данные, показывающие, что лекарства связываются с белком, чья молекулярная масса (170 кД) соответствует молекулярной массе Pgp. Обнаружено также, что меченые препараты, например винбластин, и флюоресцентные красители, которые также связываются с Pgp, гораздо быстрее выводятся из гиперэкспрессирующих Pgp резистентных клеток. Pgp выводит из клеток многие химиотерапевтические препараты, такие как доксорубицин, даунорубицин, винбластин, винкристин, актиномицин D, этопозид, колхицин, а также многие флюоресцентные красители. Полагают, что участки связывания разных препаратов на молекуле белка различаются. Pgp кодируется геном MDRL расположенным у человека на хромосоме 7.

- Вернуться в раздел "онкология"