Следовательно, активация этих ферментов также может обусловливать резистентность клеток к лекарствам. В последнее время открытие сопряженности белка MRP с внутриклеточным уровнем глутатиона привлекло особое внимание к препаратам, влияющим на его содержание в клетке. BSO применяют в экспериментах в качестве препарата, влияющего на MRP-МЛУ Значение GSH-ЛУ отмечено при лечении лимфом.

Химиотерапевтические препараты и облучение индуцируют апоптоз - активный процесс гибели клеток. В ответ на повреждение ДНК или других жизненно важных клеточных структур (например, веретена деления) в клетке возникает сложный многоступенчатый процесс, направленный на то, чтобы сохранить целостность клетки, в первую очередь ее генома. Ключевым элементом этого процесса яляется широко изучаемый в настоящее время белок р53 и связанные с ним белки (такие, как р21, BCI.-2 и др.). В ответ на повреждение клеток р53 запускает процесс апоптоза.

Мутантный р53 не способен индуцировать клеточную смерть либо эта способность также может быть снижена. Клетки, содержащие мутантный р53, могут становиться менее чувствительными к цитостатическому действию препаратов. Отмена или ослабление нормального функционирования р53 и связанных с ним других клеточных белков могут способствовать появлению клеток с теми генетическими изменениями, которые обусловливают лекарственную устойчивость того или иного типа. Например, установлено, что мутантный р53 учащает появление клеток с ампфликацией генов, которая лежит в основе резистентности к метотрексату.

Регулирующий активность ряда клеточных генов ptf может влиять и на активность гена MDRI, т.е. на Pgp-МЛУ, Таким образом, р53 способен модулировать лекарственную чувствительность клеток по меньшей мере тремя способами: отменяя апоптоз. учащая мутационный процесс и повышая активность генов, определяющих те или иные механизмы ЛУ. Немало работ посвящено выяснению роли р53 в лекарственной устойчивости тех или иных форм новообразований. Гемобластозы отличаются от большинства солидных опухолей тем, что частота новообразований, характеризующихся нарушением функция р53, снижена. Если принято считать, что 50—80 % солидных опухолей содержат мутантный р53, то для гемобластозов (при постановке диагноза) этот показатель колеблется от 3 до 13 %. Чаще наблюдается утрата (делеция) р53, а не точечные мутации, как в солидных опухолях.

Особенно эт относится к гемобластозам, характеризующимся изменениями хромосомы 17, в которой локализован ген р53. Так. при постановке диагноза ОМЛ мутантный р53 находят лишь 3,1 % случаев, а ОМЛ с делецией короткого плеча хромосомы 17 - в 100 % случаев. При лимфоиролиферативных заболеваниях (НХЛ. ОЛЛ) частота мутаций р53 несколько выше -12,5 %. Учащение изменений р53 наблюдается при разных гемобластозах по мере прогрессирования заболевания либо при более агрессивных формах гемобластозов (ХЛЛ. НХЛ, ОЛЛ, ОМЛ. МДС). С размножением популяций бластов при делеции р53 у некоторых больных связывают появление ЛУ и ухудшение прогноза заболевания. В хронической фазе ХМЛ изменения р53 редки, но число случаев делеции р53, связанной с угратой короткого плеча хромосомы 17, возрастает при развитии властного криза.

- Читать далее "Гемопоэтические факторы роста. Гемоцитокины"