Помимо сигналов смерти, клетка получает противоположные им сигналы выживания, к которым прежде всего следует отнести действие факторов роста и факторов межклеточного взаимодействия. Наличие таких сигналов смещает общий баланс к подавлению программы апоптоза, а их отсутствие — к активации программируемой гибели клетки.

Механизм блокирования проапоптогенных сигналов связан с рецепторной активацией семейства протеинкиназ. Так, тромбоцитарный фактор роста PDGF (Platelet-Derived Growth Factor), связавшись с мембранным рецептором, активирует цитозольную протеинкиназу В (РКВ, другое название — Akt); ИЛ-3 трансактивирует сАМР-зависимую протеинкиназу А (РКА); протеинкиназы фосфорилируют проапоптогенный фактор Bad с образованием неактивного продукта, удерживаемого в цитозоле в форме комплекса с белком 14-3-3.

В результате дефицита ростовых факторов происходит спонтанное дефосфорилирование Bad с последующей его диссоциацией из комплекса с 14-3-3, транслокацией в наружную мембрану митохондрий и открытием мембранных пор.
Различные ростовые факторы действуют на клетки разного происхождения неодинаково и могут быть одновременно медиаторами пролиферации, дифференцировки или апоптоза. Это относится к различным факторам роста: инсулиноподобным (IGFs), трансформирующим (TGF-a, -b), эпидермальному (EGF).

Свою лепту в принятие решения «жить или умереть» вносят представители обширного семейства интерлейкинов, кортикостероиды, а также молекулы адгезии, посредством которых клетки прикреплены к внеклеточному матриксу или осуществляют межклеточные контакты.

Последний фактор имеет решающее значение для клеток нормального эпителия: утрата этими клетками контакта со своим микроокружением немедленно вызывает индукцию их гибели по механизму апоптоза. Эффект получил отдельное наименование «анойкиз» (anoikis) и образно связывается со «смертью от одиночества».

Трансформированные клетки эпителиального происхождения в значительной степени утрачивают столь категорическую зависимость от внеклеточного матрикса, создавая материальную базу для формирования метастазов.
Молекулярные механизмы активации анойкиза исследованы недостаточно, но вполне вероятно, что роль индуктора может принадлежать проапоптогенным факторам Bim и Bmf из семейства Вах-подобных белков.

Bim в нормальных условиях ассоциирован с белком DLC-1 (Dynein Light Chain — 1) динеинового моторного комплекса, осуществляющего перемещение клеточных органелл вдоль микротрубочек, и локализован на цитоскелете; Bmf связан с актин/миозинассоциированным DLC-2. Разрушение адгезионных контактов вызывает выход гетеродимера DLC-1/Bim из состава моторного комплекса и его транслокацию в наружную мембрану митохондрий, сопровождающуюся открытием транзиторных пор и выходом в цитозоль проапоптогенных факторов.

К тому же результату приводит высвобождение в цитозоль Bmf. Рекрутирование в сигнальный каскад обоих факторов не зависит от активности каспаз.

Таким образом, реакция клетки на одни и те же факторы в значительной мере зависит от ее гистогенеза, морфофункционального состояния, а также действия других факторов, составляющих в совокупности «клеточный контекст».

- Читать "Роль гранзимов в апоптозе (гибели) клеток"

1. Роль каспаз в апоптозе клетки. Функции каспаз
2. Рецепторы смерти клетки при апоптозе. Функции рецепторов смерти
3. Роль митохондрий в апоптозе (гибели) клеток
4. Роль факторов роста в апоптозе (гибели) клеток
5. Роль гранзимов в апоптозе (гибели) клеток
6. Белки теплового шока (HSPs — heat-shock proteins) в апоптозе (гибели) клеток
7. Транскрипционные факторы NF-кВ и р53 в апоптозе (гибели) клеток
8. Протеасомы в апоптозе (гибели) клеток
9. Cигнальные системы гибели и выживания клетки при апоптозе
10. Программированная гибель клеток (апоптоз) в цитостатической терапии