Гидроксимочевина (син.: Hydroxyurea, оксимочевина, гидреа, биосупрессин)

Онкология:

Популярные разделы сайта:

Гидроксимочевина (син.: Hydroxyurea, оксимочевина, гидреа, биосупрессин) - механизм действия

Гидроксимочевина (син.: Hydroxyurea, оксимочевина, гидреа, биосупрессин). Гидроксимочевина (ГМ) была синтезирована в 1869 г. в Германии, и только в 1950 г. выявлена ее противоопухолевая активность в отношении экспериментальных моделей лейкозов и солидных опухолей.

Гидроксимочевина поступает в клетки путем пассивной диффузии. Основной внутриклеточной мишенью гидроксимочевины является фермент рибонуклеотидредуктаза (РР), ответственная за превращение рибонуклеотиддифосфатов в дезоксирибонуклеотиды.

После фосфорилирования до трифосфатов дезоксирибонуклеотиды используются для синтеза или репарации ДНК. РР играет важную роль в регуляции синтеза ДНК, так как катализируемая ею реакция ограничивает скорость синтеза ДНК и, кроме того, РР входит в так называемый реплитазный комплекс ферментов, образуемый во время S-фазы клеточного цикла. В этом комплексе ингибирование одного фермента приводит к торможению активности другого, т. е. наблюдается феномен перекрестного ингибирования. Угнетение синтеза ДНК коррелирует со снижением внутриклеточной концентрации дезоксирибонуклеотидов.

Угнетение активности РР, по-видимому, связано с торможением ее каталитической субъединицы М-2, концентрация которой максимальна в S-фазе. М-2 содержит в активном центре железо. В присутствии гидроксимочевины связывающий железо центр фермента разрушается. Подтверждением этого является тот факт, что добавление in vitro ионов железа частично снимает ингибирование фермента, а введение в систему хелатирующих железо агентов увеличивает цитотоксичность гидроксимочевины.

Гидроксимочевина избирательно убивает клетки в S-фазе, при этом клетки с большей скоростью синтеза ДНК более чувствительны. Показано, что в клетках лимфомы Беркитта in vitro гибель под действием гидроксимочевины происходит по механизму апоптоза.

Цитотоксический эффект гидроксимочевины коррелирует с концентрацией препарата и продолжительностью воздействия. При определенных концентрациях гидроксимочевины вызывает синхронизацию клеток в G1- и S-фазах. Следует отметить, что в делящихся нормальных клетках (костный мозг, крипты тонкого кишечника) гидроксимочевина также вызывает торможение синтеза ДНК. Однако связанные с этим эффектом изменения быстро обратимы, что, вероятно, и определяет сравнительно низкую токсичность гидроксимочевины.

Описаны и другие эффекты гидроксимочевины, которые также могут иметь отношение к механизму ее противоопухолевого действия. Например, гидроксимочевина может модулировать экспрессию некоторых генов. Выявлена индукция экспрессии гена фактора некроза опухолей и в меньшей степени генов ИЛ-1 и ИЛ-6 у крыс. У больных с b-талассемией гидроксимочевины модулирует экспрессию гена b-глобина.

В результате метаболизма гидроксимочевины может превращаться в организме в оксид азота (NO), который также является ингибитором РР и может быть эффектором в других реакциях. Потенциально важной для химиотерапии опухолей может оказаться выявленная при действии гидроксимочевины возможность усиления потери экстрахромосомных амплифицированных элементов в double-minute хромосомах, образование которых, очевидно, является необходимым звеном в процессе амплификации генов. Возможность использования этого эффекта в химиотерапии сейчас изучается.

Основным механизмом индуцированной к гидроксимочевине устойчивости является усиление активности фермента-мишени РР как результат гиперэкспрессии гена каталитической субъединицы М-2. Опухолевые клетки с увеличенной активностью РР становятся более чувствительными к аналогам нуклеотидов, таким как тиогуанин (вследствие усиления его включения в ДНК) и гемцитабин (в результате усиления его накопления в клетке).

Биодоступность препарата при приеме per os высокая (80—100 %). Время полужизни гидроксимочевины в плазме приблизительно 3—4,5 ч.

- Вернуться в раздел "онкология"

Оглавление темы "Цитостатики":