Метотрексат - механизм действия антагонистов фолиевой кислоты

Онкология:

Популярные разделы сайта:

Метотрексат - механизм действия антагонистов фолиевой кислоты

Метотрексат (син.: МТХ, аметоптерин, метиламиноптерин, метатрексан).
По структуре метотрексат (МТХ) является птероилглютаматом, аналогом фолата, у которого гидроксил в положении С-4 птеридинового кольца замещен аминогруппой.

Антиметаболитные свойства метотрексата, как и все аналоги природных метаболитов, проявляет как на уровне его транспорта в клетку, так и при взаимодействии с внутриклеточными мишенями. Транспорт метотрексата в клетку — активный процесс, осуществляемый мембранными переносчиками, общими для метотрексата и восстановленных фолатов.

Следовательно, аналог конкурирует с тетрагидрофолатами за транспортные пути и соотношение внеклеточных концентраций метотрексата и восстановленных фолатов может существенно влиять на эффективность поступления аналога в клетки. При высоких внеклеточных концентрациях метотрексата может поступать в клетку путем пассивной диффузии. С другой стороны, метотрексат может препятствовать поступлению в клетку восстановленных фолатов (метил- и формилтетрагидрофолата) и таким образом усиливать дефицит фолатов в клетке.

В клетках с помощью фермента фолилполиглютамилсинтетазы образуются полиглютаматы метотрексата, содержащие от 4 до 6 глютаматных остатков, вследствие чего он лучше удерживается в клетках и возрастает его сродство к зависимым от фолатов ферментам. Активность этого фермента особенно высока в чувствительных к метотрексату лейкозных клетках. Полиглютаматы метотрексата обладают такой же цитотоксичностью, как и метотрексат. Нормальные предшественники миелоидных клеток человека образуют относительно небольшое количество полиглютаматов метотрексата по сравнению с лейкозными клетками.

Основная внутриклеточная мишень метотрексата — фермент дигидрофолатредуктаза (ДГФР), играющая ключевую роль в поддержании пула восстановленных фолатов (тетрагидрофолатов). Фолиевые соединения активны как коферменты только в форме тетрагидрофолатов. Полиглютаматы метотрексата и дигидрофолата тормозят в свою очередь биосинтез пуринов и тимидилата, что реализуется в образовании множественных межнитевых разрывов ДНК.

В активно пролиферирующих клетках ингибирование ДГФР приводит к снижению уровня восстановленных фолатов и как следствие этого снижается биосинтез метаболитов, сопряженных с циклом фолатов: тимидилата, пуринов de novo, аминокислот (серина, метионина) и многих других. Таким образом, торможение ДГФР приводит к нарушению метаболизма жизненно важных субстратов в клетке.

При высоких концентрациях метотрексата в крови, что имеет место при лечении высокими дозами препарата, возможно также прямое торможение активности фермента тимидилатсинтетазы. Ингибирование синтеза тимидилата и пуринов приводит к нарушению структуры и прекращению синтеза ДНК, следствием чего является включение механизма самоликвидации клетки (апоптоза). Основные факторы, влияющие на цитотоксичность метотрексата, — его концентрация и время контакта клеток с препаратом.

Поскольку синтез тимидилата и пуринов наиболее интенсивно происходит в S-фазе клеточного цикла, клетки наиболее чувствительны к метотрексату в S-фазе, а в фазах G1 и G2 не чувствительны.

Основные биохимические механизмы, ответственные за устойчивость клеток к метотрексату: низкий уровень накопления препарата в клетке, низкая скорость образования полиглютаматов метотрексата в клетке, а также амплификация гена ДГФР, снижение чувствительности к метотрексату ферментов-мишеней.

Токсичность высоких доз метотрексата снимается лейковорином. Препарат L-аспарагиназа снижает как токсичность, так и противоопухолевую активность метотрексата. Предварительное лечение метотрексатом увеличивает образование в клетках нуклеотидов цитозин-арабинозида. Нестероидные противовоспалительные агенты снижают почечный клиренс и увеличивают токсичность метотрексата.

- Читать "Цитозин-арабинозид (син.: Ara-C, Arabinosyl cytosine, цитозар, цитарабин, алексан) - механизм действия"

Оглавление темы "Цитостатики":