Накапливается всё больше доказательств, что TLR, но не другие типы PRR, широко представлены практически на всех ядросодержащих клетках организма, в частности на клетках слизистых оболочек, через которые в организм проникает множество чужеродных агентов (патогены, комменсалы, аллергены и др.). Следует обратить внимание на то, что PRR могут участовать в запуске как локального, так и системного воспалительного процесса при распознавании РАМР или DAMP.

Интенсивно накапливающиеся результаты из клинической практики убедительно свидетельствуют о ключевой роли TLR в патогенезе многих, в первую очередь иммунопатологических заболеваний.

Появляются данные о важной роли тучных клеток в ответе на патогены. Тучные клетки экспрессируют широкий спектр TLR: TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR6, TLR9. Избыточное воздействие паттернов микроорганизмов может привести в запуску аллергопатологии.

Мутации гена, кодирующего TLR4, у человека увеличивают риск развития инфекционных заболеваний, вызываемых грамотрицательными бактериями. Выявлены две мутации гена, кодирующего TLR4 (Asp/Gly299, Thr/ Ile399), с которыми связывают недостаточный ответ на ЛПС. У носителей этих мутаций также повышается риск развития септического шока.

Известны случаи генетических дефектов на уровне сигнальных молекул TLR. У детей с генетическим дефектом киназы IRAK4 с раннего возраста увеличивается частота гнойных бактериальных инфекций, вызванных Streptococcus pneumoniae и Staphylococcus aureus. При этом защита против вирусных, грибковых и паразитарных инфекций может сохраняться. В то же время паттерны бактерий и вирусов, как мощные активаторы врожденного иммунного ответа, рассматриваются в качестве иммуномодуляторов. Кроме того, появляются сообщения об их применении в качестве адъювантов, включаемых в состав вакцинных препаратов для усиления их иммуногенности. Это показано, в частности, для агониста TLR9 — CpG и агониста TLR4 — аналога липида А. Так, CpG, конъюгированный с антигеном вируса гепатита С, значительно повышает иммуногенность вакцины против вируса гепатита С.

Не исключено, что в определенных ситуациях, воздействуя на врожденные компоненты иммунной системы, в частности на TLR, можно добиться положительного лечебного эффекта, если механизмы приобретенного иммунного ответа еще не сформировались (неонатальный период), не полноценны (первичные и вторичные иммунодефициты) или претерпели возрастные изменения (старческий период). Однако следует учитывать, что избыточная активация этих компонентов может также привести к развитию иммунопатологии. Так, гиперэкспрессия TLR2 и TLR4 в плаценте и слизистой оболочке цервикального канала у беременных с урогенитальной инфекцией часто является причиной, приводящей к прерыванию беременности, тяжелым гестозам, внутриутробному инфицированию.

NOD-подобные рецепторы

Гетерогенное семейство эндогенных NOD-подобных рецепторов также относят к сигнальным паттернраспознающим рецепторам (NOD — англ. Nucleotide-binding Oligomerization Domain). Они экспрессируются в цитоплазме клеток и распознают РАМР внутриклеточных патогенов. Недавно обнаружено, что рецепторы, принадлежащие к семейству NLR (NOD-like receptor), могут распознавать вещества, которые образуются при повреждении клеток организма (АТФ, кристаллы мочевой кислоты и др.), и вызывать развитие воспалительного процесса в основном за счет образования ИЛ-1р, ИЛ-18 и других провоспалительных цитокинов. Данное семейство включает как минимум 23 типа рецепторов, характерной структурой которых является NOD-домен.

Наиболее изучены NOD-1, NOD-2 — внутриклеточные рецепторы, экспрессируемые в ДК, макрофагах, эпителиальных клетках слизистых оболочек и др. Особенно много NLR в клетках Панета, где активация их приводит к выработке дефенсинов.

NLR содержат, как правило, три домена: на С-конце — распознающий участок с повторами, богатыми лейцином; на N- конце — пирин или каспазо-ассоциированные домены (CARD). Одним из доменов является NOD-домен. Внутриклеточные патогены распознаются димером NOD-1, активирующим киназу RISK, что приводит к транскрипции NF-кВ-зависимых генов цитокинов. Кроме этого, активация NOD-1 и NOD-2 приводит к активации транскрипционного фактора АР-1.
Мутацию гена, кодирущего NOD-2 (распознает мурамилдипептиды грамотрицательных и грамположительных бактерий), выявляют у людей с болезнью Крона.

Результат взаимодействия лигандов с рецепторами врожденного иммунитета и проведения сигналов — активация эффекторных функций клеток как врожденного, так и адаптивного иммунитета, экспрессирующих такие рецепторы.

- Читать далее "Функция Т- и В-лимфоцит. Феномен двойного распознавания"