По сути, все опухоли возникают в результате сбоев генетического аппарата клеток, при всех опухолях обнаруживают мутации тех или иных генов. Опухоль может возникнуть при накоплении соматических мутаций либо наследовании одного или более мутантных генов, к которым добавляются соматические мутации. Так образуются спорадические и наследуемые (семейные) опухоли.

Эпидемиология изучает распределение болезней и причины частоты болезней в популяции. Одно из ранних и значительных наблюдений по частоте возникновения опухолей — выраженная зависимость частоты от возраста: увеличение заболеваемости от 3 до 7 раз. Это наблюдение интерпретируют следующим образом: для формирования опухоли необходимо от трех до семи мутаций. Согласно клональной теории генеза большинства опухолей, генные мутации приводят к последовательному нарушению функционирования генов, регулирующих в конкретной клетке и ее потомстве рост, дифференцировку и взаимодействия с другими клетками.

Эпидемиологические исследования также помогли выявить факторы окружающей среды, увеличивающие риск возникновения опухоли. Примеры таких внешних факторов — асбест и эстрогены, длительное воздействие каждого из этих веществ значительно увеличивает риск развития соответственно мезотелиом и рака эндометрия. Обнаружены также географические районы и этнокультурные сообщества, в которых некоторые опухоли развиваются чаще. Особенности диеты и другие факторы, возможно, увеличивают частоту мутации, запуская таким образом процесс малигнизации. Наконец, эпидемиологические данные позволили выявить субпопуляции (например, евреи Ашкенази), в которых существует генетическая предрасположенность к развитию отдельных опухолей.

Современные молекулярные технологии позволили обнаружить мутации ряда генов в клетках различных опухолей. Оказалось, что мутации, ведущие к развитию опухоли, происходят в генах, так или иначе участвующих в регуляции пролиферации клеток. Эти гены составляют две основные группы: онкогены и гены-супрессоры опухолевого роста. Онкогены кодируют белки, способствующие пролиферации, а гены-супрессоры опухолевого роста — белки, подавляющие пролиферацию клеток. Как активация протоонкогенов в онкогены, так и инактивация генов-супрессоров опухолевого роста при мутации приводят к развитию опухоли. Продукты экспрессии онкогенов (конкретные белки) — стимулируют, а генов-супрессоров — подавляют опухолевый рост.

Онкогены. Протоонкогены — часть нормального генома. Функция протоонкогенов заключается в том, чтобы осуществлять тот или иной этап клеточной пролиферации в нужное время и в нужном месте. Онкоген формируется в результате мутации. Активированный онкоген начинает доминировать, это означает, что пролиферация клеток стимулируется уже при вовлечении в процесс одного аллеля. Этот класс генов был обнаружен при изучении канцерогенеза, происходящего при участии ретровирусов. Некоторые ретровирусы вызывают опухоли при встраивании в клеточный геном (в частности, активируют протоонкогены), что делает такие клетки хозяина как бы чужеродными. Известно два механизма активации протоонкогенов: амплификация гена (обычно приводящая к гиперэкспрессии нормального белка) и точечные мутации (приводящие к экспрессии измененного белка).

• Примеры онкогенов у человека: ERBB2 (также известный как с-егЬВ2/пеи или HER-2/neu), c-RAS, с-тус и bcl-2.
— ERBB2 кодирует трансмембранный белок р185, имеющий значительное структурное сходство с рецептором фактора роста эпидермиса. Лиганды рецептора (например, эпидермальный фактор роста) соединяются с внеклеточным доменом р 185 и активируют внутриклеточную тирозинкиназу. Мутации ERBB2 нарушают пролиферацию клеток;
— Гены c-ras — H-ras, K-ras и N-ras — кодируют белки, связывающие ГТФ. Продукт гена K-ras — p21RAS, обладает ГТФазной активностью и связан с аденилатциклазной сигнальной системой, p21RAS регулирует развитие клеток в ходе клеточного цикла;
— с-тус кодирует фактор транскрипции;
— bcl-2 блокирует конечный общий путь, ведущий к апоптозу.

- Читать далее "Гены-супрессоры опухолевого роста. Механизмы уничтожения опухолевых клеток"