Гепарин - показания, побочные эффекты

Фармакология:

Гепарин - показания, побочные эффекты

Гепарин был открыт студентом-медиком J.McLean в 1916 г.
Препарат представляет собой мукополисахарид, содержащийся в тучных клетках. Для промышленного производства гепарина используют различные ткани животных. Относительная молекулярная масса (ОММ) препаратов гепарина колеблется от 3000 до 30 000 Да (в среднем 15 000 Да). Гепарин представляет собой самую сильную органическую кислоту в организме и в растворе имеет отрицательный заряд.

Механизм действия. Действие гепарина зависит от присутствия в плазме белка антитромбина III, который является природным ингибитором тромбина и активированного фактора X (Ха). В присутствии гепарина антитромбин становится намного активнее. Ингибирование фактора Ха важно, поскольку он участвует как во внутренней, так и во внешней свертывающих системах крови, при этом гепарин эффективен в небольших количествах. Этот факт послужил обоснованием для введения под кожу небольших доз гепарина с целью профилактики тромбообразования.

На молекулярном уровне способность гепарина ингибировать фактор Ха зависит от специфической пентасахаридной последовательности, которая была выделена в виде фрагментов со средней ОММ 5000 Да (гепарины с низкой ОММ). Эти фрагменты слишком коротки, чтобы подавлять образование тромбина, что является основным действием стандартных препаратов гепарина (со средней ОММ 15 000 Да). Фибрин, образующийся в токе крови, связывается с тромбином и предохраняет его от инактивации посредством образования комплекса гепарин — антитромбин III.

Это может объяснить, почему для блокирования распространения уже образовавшегося тромба нужны более высокие дозы гепарина, чем для профилактики его образования. Кроме того, гепарин подавляет агрегацию тромбоцитов.

Помимо своих антикоагулянтных свойств, гепарин угнетает пролиферацию клеток в сосудах гладких мышц и участвует в процессах ангиогенеза. Гепарин ингибирует также определенные аспекты ответных воспалительных реакций, и после назначения гепарина наблюдают быструю ликвидацию воспаления, сопутствующего тромбозу глубоких вен.

Фармакокинетика. Гепарин плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта, поэтому его вводят внутривенно или подкожно; при попадании в кровь его эффект развивается немедленно. Гепарин связывается с различными белками плазмы и некоторыми участками на эндотелиальных клетках. Он также захватывается клетками ретикулоэндотелиальной системы, а его небольшие количества экскретируются с мочой в неизмененном виде.

Элиминация гепарина из плазмы представляет собой, по-видимому, сочетание процессов нулевого и первого порядка, в результате которых биологический эффект t1/2 из плазмы изменяется непропорционально дозе и составляет 60 мин при дозе 75 ЕД/кг и 150 мин при дозе 400 ЕД/кг.

Контроль при лечении гепарином осуществляют методом определения каолинцефалинового времени свертывания (КЦВС) крови. Оптимальный терапевтический диапазон превышает в 1,5 — 2,5 раза контрольные значения.

Дозы гепарина

Лечение больных с установленным тромбозом. Обычно вводят внутривенно струйно 5000 ЕД (или 10 000 ЕД при острой легочной эмболии) с последующей инфузией с постоянной скоростью 1000 — 2000 ЕД/ч. В качестве альтернативы можно вводить 15 000 ЕД подкожно через каждые 12 ч или даже чаще, но под контролем. Показатель КЦВС определяют через 6 ч после начала лечения, а скорость введения поддерживают на таком уровне, чтобы оптимальный терапевтический индекс равнялся 1,5 — 2,5.

Это требует ежедневного определения показателя КЦВС, желательно между 9 и 12 ч дня, так как антикоагулянтное действие гепарина подчинено циркадному ритму организма.

Профилактика тромбозов. Гепарин назначают в послеоперационном или постинфарктном периодах (в дозе 5000 ЕД подкожно) через каждые 8 или 12 ч без проведения контроля (эта доза не продлевает КЦВС) или при беременности 5000-10 000 ЕД подкожно через каждые 12 ч без контроля (кроме случаев, когда у беременной искусственный клапан сердца — тогда контроль осуществляется специалистом).

Гепарины с низкой ОММ (дальтепарин, эноксапарин, тинзапарин) являются эффективными и безопасными препаратами, как и обычный нефракционный гепарин для профилактики тромбозов (см. выше); в ортопедии их применение предпочтительнее. Достаточно их введения один раз в день подкожно, поскольку они действуют дольше, чем стандартный гепарин. Низкомолекулярные гепарины эффективны так же, как и стандартная внутривенная терапия для больных с тромбозами подколенных или более проксимально расположенных вен. Такой подход позволяет лечить больных с неосложненными тромбозами глубоких вен без госпитализации.

Побочные реакции гепарина

Кровотечение представляет собой серьезное и опасное осложнение при лечении гепарином. Оно встречается редко, однако пациенты с нарушениями функции печени и почек, карциномой или в возрасте старше 60 лет относятся к группе риска. Риск кровотечения возрастает в 8 раз, если показатель КЦВС превышает 3. Другим серьезным осложнением является синдром тромбоцитопении с тромбоэмболией артериальных сосудов и кровоизлиянием, что наблюдают у 2 — 3 % больных, получавших гепарин в течение недели и дольше.

Это происходит чаще всего, если применяют гепарин, полученный из легких крупного рогатого скота, и реже всего при использовании гепарина, полученного из кишечника. Эти осложнения относятся к иммунопатогенезу, они повторяются при последующих назначениях препарата. При этом до 30 % больных может потребоваться ампутация, возможны даже летальные исходы. Следует перейти на варфарин, если у больного, получающего гепарин, снижается число тромбоцитов. Возможно также развитие зависимого от дозы остеопороза (15 000 — 30 000 ЕД/сут в течение 6 мес). Аллергические реакции и некроз кожи встречаются редко.

Преходящее облысение приписывают действию гепарина, однако фактически оно может быть обусловлено тяжестью тромбоэмболии. Некроз кожи, аналогичный наблюдаемому при приеме варфарина, встречается редко.

- Рекомендуем вам также статью "Протамин - показания, побочные эффекты"

Оглавление темы "Клиническая фармакология":