Технологии получения новых лекарств

Фармакология:

Технологии получения новых лекарств - методы разработки

В число новейших технологий, роль которых еще предстоит осознать, входят:
Молекулярное моделирование, дополненное трехмерной компьютерной графикой (включая виртуальную реальность), позволяет проектировать структуры на основе известных и новых молекул с тем, чтобы усиливать их желательные свойства и устранять нежелательные и таким образом создавать высокоизбирательные запланированные соединения. В принципе могут быть смоделированы все молекулярные структуры, способные связываться с одним участком, отличающимся высоким сродством.

Комбинаторная химия предполагает произвольное смешивание и подгонку больших количеств химических строительных блоков (аминокислот, нуклеотидов, простых химических соединений) с целью получения «серий» всевозможных комбинаций. Эта технология позволяет получить миллиарды новых соединений, первоначально оцениваемых с помощью автоматического высокопроизводительного скрининга с применением робототехники, посредством которого можно обработать тысячи соединений в день.

При этом способе скрининга используется смещение меченного радиоактивным изотопом ли-ганда на подтипах отдельных человеческих рецепторов или на ферментах эукариотических (содержащих ядра) клеток. Если скрининг выявляет положительную реакцию, соединение подвергается дальнейшему исследованию с применением традиционных лабораторных методов, а молекула модифицируется таким образом, чтобы повысилась ее избирательность (селективность) и/или активность (см. выше).

Белки как лекарственные средства: биотехнология. Объектом воздействия большинства лекарств являются белки (клеточные рецепторы, ферменты), и только отсутствием соответствующих технологий объясняется то, что до последнего времени белки (и пептиды) не использовались в качестве лекарственных средств. Технологии в настоящее время разработаны. Однако остается серьезная практическая проблема доставки белков к соответствующему участку в организме (белки перевариваются после проглатывания и с трудом проходят через клеточные оболочки).

Благодаря успехам биотехнологии с помощью рекомбинантных ДНК и генной инженерии стали осуществимыми клонирование и экспрессия человеческих генов, например, в микробных клетках (Escherichia coli или дрожжевые грибы), в результате чего они продуцируют белки, которые не смогли синтезировать химики-медики; они продуцируют также в коммерческих количествах гормоны и физиологически активные вещества (такие, как инсулин и гормон роста, эритропротеины, факторы клеточного роста и плазминогенные активаторы, паракринные гормоны, интерфероны, вакцины и иммунные антитела).

Трансгенных животных (которых разводят для получения генного материала) используют как в качестве моделей для изучения болезней человека, так и для получения лекарственных средств.

Полимеразная цепная реакция (ПЦР) — альтернатива бактериальному клонированию. Это метод амплификации генов, не требующий наличия живых клеток; процесс осуществляется in vitro и позволяет получать (с высокой экономической эффективностью) промышленные количества чистых действенных лекарственных средств.

Генетические препараты. Были получены синтетические олигонуклеотиды с целью воздействия на определенные участки последовательностей ДНК или генов (метод двухцепочечная ДНК: триплекс) или матричной РНК (антисмысловой транскрипт), в результате которого блокируется образование белков, вызывающих болезнь. Эти олигонуклеотиды открывают возможность поисков методов лечения раковых и вирусных заболеваний без нанесения вреда здоровым тканям2.

Генная терапия генетических болезней человека - это «стратегия, заключающаяся в том, что нуклеиновую кислоту, обычно ДНК, вводят с целью модифицирования генетической картины в терапевтических целях» (например, в случае кистозного фиброза). «Совершенно очевидно, что надвигается эра «генов-лекарств» [R.G.Crystal].

Иммунофармакология. Изучение молекулярных основ иммунных реакций позволило понять механизмы, посредством которых функционирование клеток изменяется под воздействием многочисленных местных гормонов или паракринных гормонов, как это происходит при инфекционных заболеваниях, раке, аутоиммунных болезнях, при отторжении трансплантатов. Данные процессы являются объектами для терапевтического вмешательства. Отсюда подъем иммунофармакологии.

ПЭТ (позитронная эмиссионная томография) позволяет осуществлять неинвазивные фармакокинетические и фармакодинамические измерения в ранее недоступных участках организма, например в мозге интактных людей и животных.

В числе более традиционных подходов к созданию новых лекарственных средств, которые по-прежнему находят применение, следует назвать:
• Использование животных в качестве моделей болезни человека или какого-либо ее аспекта, имеющего отношение к человеку.
• Природные вещества — основа многих современных лекарственных средств от боли, воспалительных процессов, рака, сердечно-сосудистой недостаточности и др. Современная технология скрининга возродила интерес к природным соединениям и интенсифицировала изыскания, проводимые многонациональными фармацевтическими компаниями по всему миру с целью выделить ценное вещество из микроорганизмов (в почве или сточных водах или даже из насекомых, замурованных в янтарь 40 млн лет тому назад), из грибов, растений и животных.

Развивающиеся страны в тропиках (с их богатейшими природными ресурсами) — прекрасный объект для проведения таких поисков, что вызывает обоснованные жалобы со стороны жителей этих стран на эксплуатацию их ресурсов («генное ограбление»). В настоящее время многими выдвигается требование заключать соглашения о разделе прибылей, прежде чем получить разрешение на проведение таких поисков.
• Традиционная (народная) медицина, методы которой изучались в поисках возможных полезных активных соединений.
• Модификация структуры известных лекарственных средств. Очевидно, что в большинстве случаев подобным образом получают лекарственные вещества, близкие по своим свойствам к исходному веществу, но возможно и получение препаратов со значительно улучшенными свойствами.
• Рандомизированный скрининг синтезированных и природных продуктов.
• Обнаружение новых свойств у лекарственных средств, уже применяющихся в клинике, в результате рациональных наблюдений и счастливой способности к открытиям; новые свойства могут быть найдены вследствие расширения наших знаний о молекулярных механизмах: так, например, были выявлены противотромботические свойства аспирина.

*Слишком рано говорить, насколько успешными могут быть эти программы, но автоматизация анализов (возможно, в сочетании с автоматизацией процессов синтеза) обещает ускорить поиск новых вводов, который является лимитирующим скорость этапом в разработке истинно новых лекарственных средств. Их клиническая ценность будет зависеть от значимости контрольных механизмов, участвующих в патогенезе протекания болезни.

Критики опасаются, что результатом реализации этой программы может стать огромное количество лекарств, для которых придется искать соответствующую болезнь» [C.T.Dollery]. Спрос на компетентных специалистов по проведению клинических испытаний, который уже сейчас очень велик, будет увеличиваться; в конкурирующем мире разработок новых лекарственных средств труд компетентных (и честных) специалистов по проведению клинических испытаний оплачивается очень высоко [см. также McNa-mee D., Lancet, 345:1167].

*Затраты на разработку новой химической единицы (НХЕ) (новой молекулы, не испытывавшейся ранее на человеке) от синтеза до поступления в продажу исчисляются суммой 250 млн ам. долл.; процесс может длиться до 15 лет (включая около 10 лет клинических испытаний, что соответствует сроку действия патента и тем самым предельной прибыльности; если разработчик не ожидает прибылей по завершении процесса, инвестиций не будет.

Лекарство может быть отвергнуто на любой стадии, включая конечную, т.е. при рассмотрении официальным регламентирующим ведомством, когда все затраты уже сделаны.

Лекарственное средство может быть также изъято (из-за побочных реакций) в течение первого года после поступления в продажу, что является катастрофой (с точки зрения репутации и в финансовом отношении) для разработчика и некоторых пациентов.

Пиратские копии полных регламентационных досье довольно высоко ценятся на черном рынке конкурирующими фирмами, которые используют их, чтобы «обскакать» первоначального разработчика и получить лицензию на не исследованные ими скопированные вещества. Досье могут быть огромными — до 1 млн страниц или в виде электронного эквивалента; последний очень удобен, так как позволяет мгновенно начать поиски.

- Рекомендуем вам также статью "Доклинические исследования лекарств на животных"

Оглавление темы "Разработка новых лекарств":