Советуем для ознакомления:

Инфекционные болезни:

Популярные разделы сайта:

Факторы приводящие к иммунодефициту при ВИЧ

1. Потенциально заинтересованные процессы. В различных разделах этой книги сравнивалось потенциальное влияние R5-вирусов по сравнению с Х4-вирусами на клиническое течение ВИЧ-инфекции. Однако необходимо обратить внимание на тот факт, что патогенез может в большей степени зависеть от свойств популяции вируса, чем отдельного изолята ВИЧ.

Исследования вирусной РНК полиовирусов показало, что группа вирусов со сходными последовательностями нуклеотидов (т.е. квазивиды) обладает большей возможностью для эволюционного развития и адаптации в новых окружающих условиях. Таким образом, исследования отдельных изолятов ВИЧ могут не позволить сделать правильные выводы относительно патогенеза инфекционного процесса in vivo.

Процессы, приводящие к угнетению иммунного ответа на ВИЧ, что выражается в гибели CD4+-клеток и утрате активности CD8+-клеток, до сих пор четко не описаны. Скорее всего, гибель CD4+-клеток связана с действием множества факторов и не существует одного доминирующего фактора, являющегося основной причиной уменьшения их количества.

Некоторые исследования позволили предположить, что необходимо рассматривать потенциальное влияние прямого инфицирования CD4+-клеток ВИЧ, нарушения иммунологического равновесия и цитотоксических реакций CD8+-клеток. В некоторых ранних исследованиях было показано быстрое обновление ВИЧ-инфицированных CD4+-клеток. Это не согласуется с современными представлениями о том, что такие клетки могут жить дольше.

Однако в настоящее время доказано, что инфицированию подвергается большее количество CD4+-лимфоцитов, чем предполагалось ранее, поэтому частично гибель CD4+-клеток может объясняться прямым влиянием ВИЧ, несмотря на то, что лишь в небольшом числе клеток активность репликации вируса достаточно высока для того, чтобы вызывать гибель клетки. Кроме того, концентрация CD4+-клеток периферической крови, которая является маркером прогрессирования заболевания, может не отражать интенсивную гибель CD4+-клеток, которая происходит при ВИЧ-инфекции в ЖКТ.

Другой причиной снижения функциональной активности CD4+-клеток может являться увеличение экспрессии молекулы CTLA-4 на CD4+-клетках при ВИЧ-инфекции (скорее всего, за счет активации иммунитета), что способно привести к уменьшению числа клеток и анергии. У непогибших инфицированных вирусом клеток может нарушаться функциональная активность, в том числе способность к выработке цитокинов (например, IL-2), необходимая для осуществления нормальных иммунных функций.

Репликация двух ВИЧ-1
Репликация двух изолятов ВИЧ-1, выделенных у одного и того же пациента в разные периоды.
ВИЧ-1SF2 (О), выделенный на ранней стадии инфекции, реплицируется медленно и образует низкие титры в культуре Т-клеток HUT 78.
Напротив, ВИЧ-1SF13 (Д), выделенный у пациента со СПИДом, быстро размножается и присутствует в высоких титрах в той же культуре клеток.
Эти и другие биологические различия между двумя изолятами вируса используют для подразделения вирусов в культуре на невирулентные и вирулентные штаммы,
а также на медленно растущие/с низким титром и быстро растущие/с высоким титром штаммы.

Некоторые исследования указывают на то, что при угнетении активности CD8+-клеток в отношении ВИЧ может восстанавливаться высокая интенсивность репликации и усиливаются нарушения иммунных функций, что приводит к гибели CD4+-клеток. Соотношение продукции цитокинов 1 и 2 типа может влиять на количество CD4+-клеток, доминантный фенотип вируса и иммунный ответ. Выработка цитокинов 1 типа наблюдается на фоне большого количества CD4+-клеток, присутствия вируса R5 и выраженного CD8+ клеточноопосредованного ответа.

Высокое соотношение IL-2 к IL-10 было показано у пациентов с хорошим прогнозом. Преобладание иммунных реакций 2 типа связано с прогрессированием заболевания. В случае CD8+-клеточных не-цитотоксических реакций против ВИЧ выработка IL-2 играет очень важную роль. Таким образом, усиление реакций 1 типа может помочь в борьбе с ВИЧ-инфекцией.

Нарушение нормальных иммунных реакций, в результате которого начинается уничтожение CD4+-клеток, может играть определенную роль в иммунопатогенетическом процессе. Такие показатели, как апоптоз, антителозависимая клеточная цитотоксичность, активность ЦТЛ, количество аутореактивных клеток и содержание аутоантител, отражают состояние активации иммунитета, которое может оказывать негативное воздействие на организм инфицированного человека. Недавно были получены данные, указывающие на то, что угнетение функций слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта в результате гибели CD4+-клеток приводит к попаданию в кровоток бактериальных продуктов, в частности липополисахаридов.

Они могут являться основной причиной активации иммунитета и гибели CD4+-клеток путем апоптоза. Гиперактивация ЦТЛ-реакций у ВИЧ-инфицированных лиц также может вызывать нарушения иммунитета, приводящие в итоге к развитию СПИДа. ЦТЛ-реакции могут приводить к разрушению антигенпредставляющих клеток (АПК) и подавлять нормальную активность клеточного иммунитета, необходимую для поддержания бессимптомного состояния. Инфильтрация лимфатических узлов ЦТЛ, которая наблюдается при ВИЧ-инфекции, может являться причиной разрушения этой ткани in vivo. Сходные процессы, в особенности затрагивающие костный мозг и тимус, могут влиять на количество других клеток иммунной системы и их функции.

Наконец, в случае клеточных иммунных реакций некоторые ЦТЛ могут реагировать против В-клеток, которые вырабатывают нейтрализующие антитела, как это наблюдается при заражении вирусом лимфоцитарного хориоменингита (LCMV) у мышей. Инфицирование В-клеток нецитопатическим LCMV приводит к иммунному разрушению клеток и развитию персистирующей инфекции этими штаммами вируса. Сходный механизм может существовать для вируса R5-фенотипа. Например, у инфицированного пациента могут вырабатываться нейтрализующие антитела против вируса Х4, что приводит к переключению на выработку вируса R5 вскоре после сероконверсии.

Нарушение функций иммунной системы при ВИЧ

Возможные причины уменьшения количества CD4+-клеток и снижения их активности:

а) Прямое влияние вируса:
• Прямое инфицирование CD4+-клеток
• Прямое инфицирование CD4+-клеток в ЖКТ
• Гибель клеток-предшественников (например, в тимусе) вследствие инфицирования
• Разрушение стромы кроветворных органов, необходимой для поддержания гемопоэза
• Усиление экспрессии CTLA-4 на CD4+-клеток

б) Непрямое влияние ВИЧ-инфекции:
• Нарушение цитокинового равновесия: снижение выработки IL-2 и IL-10 (т.е. иммунных реакций 2 типа)
• АЗКЦ; уничтожение СВ4+-клеток, несущих gp120
• Активность ЦТЛ в отношении нормальных CD4+-клеток, АПК и В-клеток
• Выработка аутоантител
• Активация иммунитета: апоптоз клеток
• Оппортунистические инфекции костного мозга (например, ЦМВ или Mycobacterium avium -М. intracellulare)
• Инфильтрирующие опухоли
• Миелотоксическое действие лекарственных препаратов
• Недостаток питательных веществ

CD8-клетки при ВИЧ
Изменение во времени активности CD8+-клеток в отношении ВИЧ в организме ВИЧ-инфицированного человека.
У данного пациента уменьшение активности CD8+-клеток, отражающееся в способности подавлять репликацию вируса (ось у, слева), происходило раньше, чем гибель CD4+-клеток (ось у, справа).
Продукция вируса (^) возобновлялась после уменьшения противовирусной активности CD8+-клеток.

2. Участие иммунодефицита в патогенезе ВИЧ. Общий вывод заключается в том, что подавление репликации ВИЧ в организме хозяина является наиболее важным фактором для предотвращения прогрессирования заболевания. Подавление как нецитопатогенных штаммов (которые могут вызывать медленное уничтожение CD4+-клеток за счет непрямого воздействия), так и вирусов с более выраженными вирулентными свойствами (которые вызывают прямое уничтожение клеток и быстрое прогрессирование заболевания) зависит от выраженных противовирусных клеточно-опосредованных реакций. Угнетение таких реакций, по-видимому, является основной причиной прогрессирования заболевания.

Важно отметить, что поддержание такой противовирусной активности связано с действием цитокинов (например, IL-2), вырабатываемых основными клетками, подверженными ВИЧ-инфицированию, то есть CD4+-лимфоцитами. Эти особенности ВИЧ-инфекции указывают на то, что для контроля за ВИЧ-инфекцией со стороны защитных систем организма необходимо равновесие в иммунной системе, связанное с поддержанием достаточного уровня активности как CD4+-, так и CD8+-клеток. В случае нецитотоксического противовирусного ответа CD8+-клеток прекращение выработки IL-2 или противовирусного фактора CD8+-клеток (CAF) может привести к выходу вируса из «латентного» состояния и прогрессированию заболевания.

Поддержание бессимптомной стадии инфекции, по-видимому, зависит от адекватной выработки CD4+-клетками цитокинов 1 типа, в частности IL-2, которые необходимы для нормальной противовирусной активности CD8+-лимфоцитов. CD8+-клетки обеспечивают подавление репликации как вирулентных, так и невирулентных штаммов ВИЧ и, таким образом, обеспечивают нормальную работу CD4+-клеток и поддержание бессимптомного течения инфекции. Угнетение такой противовирусной активности CD8+-клеток в результате уменьшения выработки цитокинов 1 типа может приводить к активации ВИЧ из относительно латентного состояния и прогрессированию заболевания.

Причина снижения выработки IL-2 неизвестна. Поскольку АПК, в первую очередь дендритные клетки, играют важную роль в индукции и поддержании реакций как CD4+-, так и CD8+-лимфоцитов, это может быть связано с нарушениями функций клеток этого типа.

Некоторые исследования показали, что совместное стимулирование CD8+-клеток или их сочетанной культуры со зрелыми дендритными клетками с помощью взаимодействия CD28-B7 вызывает эффективную противовирусную реакцию CD8+-клеток.

Значение реакций гуморального иммунитета в предотвращении развития иммунодефицита и прогрессирования заболевания неизвестно. Развитие ВИЧ-инфекции сопровождается уменьшением количества В-клеток памяти. При тестировании аутологичных штаммов было показано, что нейтрализующие антитела могут вырабатываться на всем протяжении инфекции, хотя обычно и в небольших количествах, и против ранее циркулировавших вирусов в организме хозяина.

Роль таких антител, по-видимому, наиболее значима на ранних стадиях ВИЧ-инфекции, когда нейтрализация вируса и разрушение инфицированных вирусом клеток с помощью механизмов АЗКЦ может эффективно предотвращать распространение вируса в организме хозяина. Позднее гуморальные иммунные реакции, видимо, не участвуют в защите против ВИЧ и могут оказывать негативное влияние через АЗКЦ или за счет выработки усиливающих антител.

Таким образом, этапы развития ВИЧ-инфекции и прогрессирования заболевания зависят от множества факторов. Каждый из них подробно рассмотрен в данной книге. Основным фактором, действующим со стороны организма-хозяина, являются наследственные генетические особенности организма, которые определяют как чувствительность клеток к репликации ВИЧ, так и эффективность противовирусного клеточного иммунного ответа. Молодой возраст также является благоприятным фактором, скорее всего, в связи с более сильным иммунным ответом.

Сбалансированная иммуногенность
Сбалансированная иммуногенность.
В этой модели присутствуют неинфицированные или не выделяющие вирус CD4+-клетки в достаточном количестве для выработки интерлейкина-2 (IL-2),
который поддерживает выработку CD8+-клетками противовирусного фактора (CAF).
В свою очередь CAF подавляет выработку ВИЧ и предотвращает гибель CD4+-клеток и снижение их активности.

Этапы ВИЧ-инфицирования и патогенеза заболевания:
• Прикрепление вируса к рецепторам клетки, слияние и попадание в клетку нуклеокапсида
• Репликация вируса в клетках (влияние внутриклеточных факторов)
• Острое инфицирование вирусом с распространением преимущественно в лимфоидные ткани (особенно в ЖКТ) и мононуклеарные клетки периферической крови
• Репликация вируса под контролем со стороны клеточного иммунного ответа (противовирусная реакция CD8+-клеток)
• Преобладание реакций 1 типа, усиливающих клеточноопосредованный иммунный ответ
• Большинство инфицированных вирусом клеток переходят в латентное состояние
• Постепенное снижение активности CD4+-клеток и их количества (влияние нецитопатогенных штаммов ВИЧ, обладающих сродством к макрофагам?)
• Переключение выработки цитокинов от 1 типа ко 2 типу (прямое влияние ВИЧ?)
• Угнетение противовирусных реакций CD8+-клеток
• Выделение инфекционного вируса и увеличение количества инфицированных вирусом клеток (в лимфоидной ткани и периферической крови)
• Усиление репликации вируса
• Появление цитопатических изолятов
• Дальнейшая гибель CD4+-клеток и снижение их активности
• Появление симптомов и развитие СПИДа

Иммунный патогенез
Иммунный патогенез. CD4+-клетки вырабатывают цитокины, в частности интерлейкин-2 (IL-2),
который способствует выработке CD8+-клетками противовирусного фактора (CAF).
CAF подавляет высвобождение ВИЧ CD4+-клетками.
Если под действием какого-либо тормозящего фактора прекратится выработка IL-2 CD4+-клетками (путь 1)
или прекратится выработка CAF CD8+-клетками (путь 2), произойдет активация продукции ВИЧ.
Антигенпрезентирующие клетки при ВИЧ
Антигенпрезентирующие клетки (АПК) (например, дендритные) за счет экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости (МНС) и белков В7 способствуют активации реакций CD4+- и CD8+-клеток.
В результате этого происходит увеличение выработки интерлейкина-2 (IL-2) и экспрессии рецептора для IL-2 (IL-2R).
В случае ВИЧ-инфекции такая дополнительная активация может привести к увеличению нецитотоксических противовирусных иммунных реакций со стороны CD8+-клеток и выработки CAF и,
следовательно, к ограничению репликации вируса.
Механизмы потери Т-клеток при ВИЧ

- Вернуться в оглавление раздела "Инфекционные болезни"

Оглавление темы "Патогенез ВИЧ":
  1. Влияние бактерий и паразитов на течение ВИЧ
  2. Влияние вакцинации на течение ВИЧ-инфекции
  3. Влияние цитокинов на течение ВИЧ-инфекции
  4. Влияние образа жизни на ВИЧ-инфекцию
  5. Результаты исследования кофакторов ВИЧ на приматах
  6. Характеристика патогенеза ВИЧ-инфекции
  7. Этапы раннего периода после заражения ВИЧ
  8. Этапы периода персистенции ВИЧ
  9. Этапы периода клинических проявлений ВИЧ
  10. Факторы приводящие к иммунодефициту при ВИЧ

Популярное среди пользователей:

Если остались вопросы - смело задавайте: