Советуем для ознакомления:

Инфекционные болезни:

Популярные разделы сайта:

Ускользающие от цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ) мутанты ВИЧ

У ВИЧ-инфицированных людей с помощью различных молекул МНС I класса осуществляется презентация приблизительно 14 CD8+-T-клеточных эпитопов из разных участков молекул различных вирусных белков, которые могут являться мишенью для ЦТЛ.

В некоторых исследованиях была описана способность ВИЧ-1 избегать действия ЦТЛ за счет отбора «ускользнувших» мутантов, мутации которых затрагивают распознаваемый эпитоп. Такие генетические мутации, вызывающие изменение вирусных белков, часто встречаются и могут находиться под влиянием давления со стороны иммунной системы, особенно CD8+-цитотоксических Т-клеток.

«Ускользнувшие» мутанты вирусов чаще обнаруживаются при острой инфекции, при которой главной мишенью являются основные доминантные эпитопы вирусных белков. При хронической инфекции развитие устойчивости гораздо реже связано с появлением «ускользнувших» мутантов, и в этом случае иммунодоминантные области обычно представлены консервативными эпитопами, которые легче контролировать (О. Yang, личное сообщение).

Устойчивые к ЦТЛ вирусы могут быть менее жизнеспособными, чем вирусы дикого типа. Такая устойчивость может возникать на ранних стадиях первичной инфекции в связи с селективным давлением со стороны иммунной системы и может приводить к прогрессированию заболевания.

Однако частичное «ускользание» от действия ЦТЛ вряд ли может повлиять на патогенез заболевания, поскольку обычно в организме присутствуют ЦТЛ к различным антигенам вируса. Поэтому для оценки эффективности противовирусных реакций такого типа важно иметь данные относительно репертуара Т-клеток и широты реакции ЦТЛ. Также исследования показали возможность образования ЦТЛ против «ускользнувшего» вируса, что говорит о потенциальной широте реакций CD8+-клеток, направленных против ВИЧ.

Предполагается существование некоторых других механизмов, за счет которых ВИЧ-инфицированные клетки избегают действия ЦТЛ. Например, вирусы биотипа R5 могут обладать большей устойчивостью, поскольку макрофаги менее чувствительны к действию ЦТЛ. ВИЧ-инфекция также сопровождается ослаблением экспрессии МНС на инфицированных клетках; это может быть связано с действием белка Tat и Nef.

Некоторые вирусы, в том числе герпесвирусы, коронавирусы, парамиксовирусы и аденовирусы, способны вызывать уменьшение экспрессии антигенов гистосовместимости I и II классов на клетках. Тем не менее некоторые исследования показали, что такой механизм, возможно, не принимает участия в развитии нарушений функций ЦТЛ при ВИЧ-инфекции. Кроме того, уменьшение экспрессии МНС может увеличивать чувствительность клеток к лизису под действием NK-клеток.

Реакции CD8 Т-лимфоцитов против ВИЧ

Возможные механизмы резистентности вируса к анти-ВИЧ цитотоксическим Т-лимфоцитам (ЦТЛ):
• Мутации вирусных пептидов, распознаваемых ЦТЛ
• Сниженная чувствительность R5-вирусов, растущих на макрофагах
• Угнетение экспрессии МНС вирусными белками (например, Nef и Tat)
• Нарушение презентации антигена ВИЧ-инфицированными клетками
• Слабое связывание олигопептидов вирусных белков с ТАР
• Нарушение расщепления антигенных пептидов
• Предотвращение распознавания пептидов вируса за счет образования небольших мутатных пептидов
• Ослабление связывания мутантных пептидов с HLA
• Угнетение цитолитической активности ЦТЛ
• Подавление экспрессии антигенов ВИЧ CD8+-клетками
• Связывание с фолликулярными дендритными клетками

«Ускользнувшие» мутанты ВИЧ могут приводить к нарушению процессинга антигена во время презентации в комплексе с молекулой HLA. Устойчивые вирусы могут образовываться в результате мутации фланкирующего участка эпитопа, которая приводит к утрате способности ERAP1 (аминопептидазы-1 эндоплазматического ретикулума) расщеплять пептид до оптимального размера, особенно в области концевых остатков.

Процессинг может включать в себя расщепление вирусных белков цитоплазматическими протеазами или пептидазами цитоплазмы или эндоплазматического ретикулума.

С другой стороны, это бывает связано с нарушением связывания олигопептида с белком-транспертером, участвующим в процессинге антигена (ТАР) и его транслокации в эндоплазматический ретикулум. Кроме того, может происходить нарушение нормального расщепления молекул-предшественников до антигенных пептидов, которые связываются с молекулами МНС I класса.

Ускользание от действия ЦТЛ возможно при маскировании эпитопа, распознаваемого ЦТЛ, за счет нарушения его пептидной структуры. Устойчивость вируса к действию ЦТЛ возникает в случае, если в результате мутации белка уменьшается способность молекулы HLA экспрессировать эпитоп или если мутантный белок плохо связывается с ЦТЛ. Например, при использовании наборов различных пептидов и различных методов анализа можно подобрать такие мутантные пептиды, которые в 30 раз слабее связываются с HLA (например, HLA-B27) и, таким образом, позволяют вирусу избежать действия ЦТЛ.

Кроме того, определенные короткие мутантные пептиды, представляемые МНС I класса, могут ингибировать лизис клеток-мишеней, экс-прессирующих «нормальные» вирусные эпитопы (т.е. клеток, инфицированных оригинальным вирусом). Такие пептиды-антагонисты для TCR могут вызывать анергию клонов ЦТЛ. Таким образом, ВИЧ может ускользать от реакций со стороны ЦТЛ как за счет замещения нормальных эпитопов в молекуле HLA I класса на мутантный пептид, так и за счет действия мутантного пептида в качестве антагониста, инактивирующего ЦТЛ.

В поддержку последнего механизма говорит тот факт, что при инкубации ЦТЛ с клетками, инфицированными мутантным вирусом, клетки, экспрессирующие вирус дикого типа, слабее уничтожаются ЦТЛ. Кроме того, как можно предположить, большое разнообразие циркулирующих свободных пептидов может мешать работе ЦТЛ и препятствовать их взаимодействию с клетками-мишенями.

Кроме того, при развитии реакции ЦТЛ на иммунодоминантный эпитоп может прекращаться образование других ЦТЛ, распознающих новые эпитопы. Первоначальный ЦТЛ-ответ на ВИЧ может супрессировать возможность нового ответа. Такая разновидность «первородного антигенного греха», связанная с подавлением реакций ЦТЛ на новые антигенные эпитопы, была подробно описана для вируса лимфоцитарного хориоменингита мышей.

Такой «антагонизм» репертуара антигенраспознающих рецепторов Т-клеток был описан для различных систем, в том числе и для ВИЧ-инфекции. Точный механизм реализации этого процесса неизвестен, но отчасти он, по-видимому, напоминает т.н. «паралич» клональной пролиферации В-клеток. В последнем случае, однако, развитию выраженной реакции на другой штамм препятствует исходный вирус, а не более поздние разновидности.

Предположительно, подавление экспрессии вирусных антигенов противовирусным фактором из CD8+-клеток может приводить к уменьшению распознавания вируса цитотоксическими Т-лимфоцитами. С другой стороны, при ВИЧ-инфекции возможно нарушение способности ЦТЛ вызывать лизис зараженных клеток.

В некоторых случаях появление резистентных к санации вирусов может происходить в результате отбора под давлением как иммунного ответа, в частности действия CD8+-клеток, так и под давлением противовирусных лекарственных препаратов (например, появление гена протеазы, устойчивой к действию ингибиторов вирусной протеазы). Наконец, частицы ВИЧ, связывающиеся с фолликулярными дендритными клетками в периферических лимфоидных органах, могут избегать лизиса под действием ЦТЛ, поскольку они не связаны с молекулами МНС I класса.

- Читать "Экспрессия PD-1 Т-лимфоцитами при ВИЧ"

Оглавление темы "Т-лимфоциты при ВИЧ-инфекции":
  1. Цитотоксичность CD4-лимфоцитов при ВИЧ
  2. Субпопуляции CD8 Т-лимфоцитов при ВИЧ
  3. Цитотоксические реакции CD8 Т-лимфоцитов против ВИЧ
  4. ВИЧ-специфический иммунный ответ CD8 Т-лимфоцитов
  5. Корреляция между количеством CD8 Т-лимфоцитов и клиникой ВИЧ-инфекции
  6. Значение CD8 Т-лимфоцитов при ВИЧ-инфекции
  7. Устойчивость ВИЧ к цитотоксическим Т-лимфоцитам (ЦТЛ)
  8. Ускользающие от цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ) мутанты ВИЧ
  9. Экспрессия PD-1 Т-лимфоцитами при ВИЧ
  10. Побочные эффекты активности цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ) при ВИЧ

Популярное среди пользователей:

Если остались вопросы - смело задавайте: