Советуем для ознакомления:

Физиология:

Популярные разделы сайта:

Toll-подобные рецепторы. Передача сигнала с Toll-подобных рецепторов

TLR различаются по своей специфичности, однако все эти рецепторы передают сигналы по одинаковому пути. Взаимодействие рецептора с соответствующим лигандом вызывает конформационные изменения в TIR-домене, взаимодействующим с адапторным сигнальным белком мие-лоидным фактором дифференцировки SS (MyD88). MyD88 существует в виде гомодимера и содержит два элемента: TIR-домен (взаимодействует с TIR-доменом TLR) и домен смерти DD (англ. Death Domain), связывающий следующий элемент сигнального каскада. При распознавании TLR своего лиганда MyD88 соединяется с внутриклеточным фрагментом рецептора (TIR-TIR-взаимодействие).

После этого MyD88 через DD-домен связывает и активирует DD-содержащую серин-треониновую киназу IL-lR-связанную киназу (IRAK). Затем IRAK диссоциирует из рецепторного комплекса и связывается с TRAF-6.
Дальнейшее вовлечение NF-кВ и МАР-кииазного сигнального пути происходит через активацию киназного каскада, включающего киназы ТАК-1 и IKK.

Таким образом, TLR инициируют передачу сигнала, связывая внутриклеточным участком TLR (TIR) адапторные белки: MyD88 (общий для всех TLR), TIRAP [ToU-Interleukin 1 Receptor (TIR) domain containing Adaptor Protein] (для TLR2 и TLR4) и TICAM (TIR-содержащая адаптерная молекула-1 для TLR3, TLR4). Последующее фосфорилирование и активация приводят к транслокации в ядро фактора транскрипции NF-kB, активирующего гены, ответственные за выработку провоспалительных цитокинов, хемокинов, катионных противомикробных пептидов и костимулирующих молекул.
Помимо MyD88, существуют другие TIR-содержащие адапторные белки без домена смерти, TIRAP, Mal

toll-подобные рецепторы

В активацию через TLR3 и TLR4 может быть вовлечена еще одна адапторная молекула TRIF (англ. TIR-domain-containing adaptor-including IFNfi), напрямую связывающаяся через свой N-конец с TRAF-6 и впоследствии активирующая NF-кВ. Этот ядерный фактор, попадая в клеточное ядро, инициирует транскрипцию генов провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ФНО-а, ИЛ-8, ИЛ-18, хемокинов, NO-синтазы и других медиаторов, регулирующих воспаление. Также происходит активация цитокинов, стимулирующих дифференцировку Thl-клеток: ИЛ-12, ИЛ-23, ИЛ-27, ответственных за развитие адаптивного иммунного ответа Тh1-типа.

Более того, TLR4 и TLR3 в ответ на ЛПС и двухцепочечную РНК (dsRNA), соответственно, могут стимулировать образование интерферонов I типа (ИФН-альфа и ИФН-бета) и запускать экспрессию генов, индуцируемых интерфе-ронами. Этот процесс — результат активации TRIF через ТВК-1. TRIF обладает способностью стимулировать факторы транскрипции — регуляторные факторы интерферонов (IRF-3, IRF-7).

Сходные пути передачи сигналов через TLR реализуются при активации клеток с участием сигналов иммунной опасности (DAMP — Danger Associated Molecular Pattern).

Очевидно, что TLR широко экспрессируются клетками иммунной системы (особенно врожденной), в частности, вовлекаемыми в воспалительный ответ: макрофагами, нейтрофилами, моноцитами, ДК. Распознавание пептидогликана TLR2 на тучных клетках вызывает их дегрануляцию, что усиливает воспалительные изменения в тканях и может запускать аллергический процесс без участия IgE и аллергена.

Различные TLR экспрессируются на ДК, играющих важную роль в индукции врожденного иммунитета и его координации с адаптивным иммунитетом.

- Читать далее "Экспрессия TLR рецепторов. NOD-подобные рецепторы"

Оглавление темы "Лимфоциты и их дифференцировка":
1. Fc-рецепторы лимфоцитов. Иммуноглобулиновые рецепторы
2. Паттернраспознающие рецепторы. Рецепторы врожденного иммунитета
3. Рецепторы TLR. Структура TLR рецепторов
4. Toll-подобные рецепторы. Передача сигнала с Toll-подобных рецепторов
5. Экспрессия TLR рецепторов. NOD-подобные рецепторы
6. Функция Т- и В-лимфоцит. Феномен двойного распознавания
7. Антигенраспазнающий рецептор лимфоцитов. Структура антигенраспазнающих рецепторов
8. Дифференцировка Т-лимфоцитов. Т-клеточный иммунопоэз
9. Стадии дифференцировки лимфоцитов. Двойные позитивные клетки
10. Одинарные позитивные клетки. Свойства дифференцированных лимфоцитов