Советуем для ознакомления:

Физиология:

Популярные разделы сайта:

Антигенраспазнающий рецептор лимфоцитов. Структура антигенраспазнающих рецепторов

Строение TCR подробно изучено за последние 15 лет. Существуют два варианта TCR, различающихся составом цепей, которые непосредственно взаимодействуют с антигенными пептидами, — содержащих гетеродимеры ар- или у8-цепей.

Более 95% Т-лимфоцитов экспрессируют на своей поверхности TCR. Они расположены преимущественно в тимусе, периферических органах иммунной системы и крови. Именно с ними связаны все главные функции Т-лимфоцитов как иммунокомпетентных клеток адаптивного иммунитета. Изучение особенностей развития и функционирования арТ-лимфоцитов крайне важно для понимания механизмов развития подавляющего числа иммуноопосредованных заболеваний человека.

TCR — сложная многокомпонентная структура из двух распознающих антиген цепей (а и Р), соединенных дисульфидной связью, и нековал ентно связанных сигнальных субъединиц СОЗ-комплекса, способных передавать активационный сигнал в клетку. В целом TCR обозначают как «Т-клеточный рецепторный комплекс».

По структуре а- и бета-цепи принадлежат к суперсемейству иммуноглобулинов и имеют доменное строение. Ведущую роль в распознавании антигена играют (J-цепи (аналогично тяжелой цепи молекулы иммуноглобулина). В каждой цепи выделяют вариабельный (V), константный (С), трансмембранный и короткий цитоплазматический домены. В антигенраспознающем V-домене TCR есть три гипервариабельных региона, определяющих комплементарность связывания с эпитопом антигена (CDR1, CDR2 и CDR3). Эти участки входят в состав активного центра рецептора. Вариабельность аминокислот в пределах этих регионов обеспечивает высокоспецифичное взаимодействие aPTCR с антигенной детерминантой в комплексе с молекулой HLA класса I или II.

Трансмембранные участки обеих цепей содержат положительно заряженные аминокислотные остатки, которые взаимодействуют с отрицательно заряженными субъединицами CD3.

антигенраспазнающий рецептор

Короткие цитоплазматические участки а- и бета-цепей не способны проводить внутрь клетки активационные сигналы. Гетеродимеры Р соединены с комплексом инвариантных (идентичных у всех Т-лимфоцитов) полипептидных цепей, обозначаемым CD3. Основная функция CD3 — трансдукция сигнала после взаимодействия TCR с антигеном. Корецептор CD3 состоит из двух гетеродимеров. Гомодимер расположен в цитоплазме, и в настоящее время обозначается как самостоятельная молекула- CD247. Цитоплазматические участки полипептидных цепей содержат в сумме 10 ITAM. После распознавания антигена происходит фос-форилирование тирозинов в ITAM и вовлечение протеинтирозинкиназ (P56lck, P59fyn, ZAP-70 и др.), участвующих в дальнейшей передаче активационного сигнала. В результате активируются гены, регулирующие основные эффекторные функции Т-лимфоцитов.

Идентифицированы многочисленные генные дефекты компонентов TCR комплекса и сигнальных молекул. С этими нарушениями связаны Т-клеточные и комбинированные первичные иммунодефициты.

Структуру TCR контролирует группа генов, кодирующих a-, (3-, у-, 8-цепи. У человека гены а- и 5-цепей картированы на хромосоме 14, гены бета- и у-цепей — на хромосоме 7. Гены вариабельного региона (V) представлены отдельными сегментами, сгруппированными в кластеры: для бета-цепи — V (вариабельный), D (разнообразия), J (связывающий); для а-цепи — V и J.

Гены TCR закодированы в геноме как зародышевые (germ line) гены в ограниченном количестве. У всех клеток организма, за исключением зрелых лимфоцитов, эти гены существуют в виде раздельных сегментов. В процессе дифференцировки Т-лимфоцитов происходит перегруппировка и слияние генов, приводящая к формированию зрелого V-гена (3-цепи, содержащего зародышевый V-сегмент и случайно выбранные D- и J-сегменты. Этот процесс происходит при участии специальных ферментов экзонуклеаз, кодируемых генами RAG1 и RAG2, и фермента терминальной дезоксирибонуклеотидилтрансферазы (TdT), обеспечивающей добавление олигонуклеотидов в местах рекомбинации.

При этом из серии зародышевых V-генов в перестройку вовлекается случайным образом только один ген, что в основном и определяет специфичность рецептора данной клетки. Известны дополнительные механизмы формирования разнообразия рецепторов. Среди них — комбинации V-генов с различными сегментами}- и D-, Р- и N-вставки, вариабельность J-сегмента и др.

Обычно перестройка генов TCR происходит на одной хромосоме. Если она прошла успешно, то на другой хромосоме этот процесс блокируется за счет прекращения экспрессии генов RAG1 и RAG2. Это обеспечивает аллельное исключение, т.е. невозможность синтеза разных молекул TCR в одной клетке. В случае непродуктивной перестройки генов на одной хромосоме реаранжировка генов происходит на другой хромосоме.

Среди генетически обусловленных дефектов развития Т-клеток мутации RAG1- и RAG2-reHOB вызывают развитие наиболее тяжелой комбинированной иммунной недостаточности. Блокада этих ферментов обусловливает практически полное отсутствие у больных Т- и В-лимфоцитов и развитие инфекционных заболеваний, быстро приводящих к летальному исходу. Т- и В-клетки, дифференцирующиеся с использованием небольшого набора зародышевых генов TCR и иммуноглобулинов, способны обеспечить нормальное функционирование адаптивного иммунитета.
В процессе реаранжировки (перестройки) генов происходит вырезание генетического материала, расположенного между соединяемыми сегментами.

- Читать далее "Дифференцировка Т-лимфоцитов. Т-клеточный иммунопоэз"

Оглавление темы "Лимфоциты и их дифференцировка":
1. Fc-рецепторы лимфоцитов. Иммуноглобулиновые рецепторы
2. Паттернраспознающие рецепторы. Рецепторы врожденного иммунитета
3. Рецепторы TLR. Структура TLR рецепторов
4. Toll-подобные рецепторы. Передача сигнала с Toll-подобных рецепторов
5. Экспрессия TLR рецепторов. NOD-подобные рецепторы
6. Функция Т- и В-лимфоцит. Феномен двойного распознавания
7. Антигенраспазнающий рецептор лимфоцитов. Структура антигенраспазнающих рецепторов
8. Дифференцировка Т-лимфоцитов. Т-клеточный иммунопоэз
9. Стадии дифференцировки лимфоцитов. Двойные позитивные клетки
10. Одинарные позитивные клетки. Свойства дифференцированных лимфоцитов